保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器的制作方法

本发明属于药品流体分配，具体涉及一种在药剂流体低余量下仍能保持给药均一度的药物流体分配器、尤其是精神神经药物鼻喷器、特别是右美托咪定鼻喷器。

背景技术：

1、外用药(皮肤、黏膜、腔道等)需要借助多种给药装置，流体分配器即为其中的一种，常见的流体分配器如鼻喷器等等。

2、不同于注射给药的方式，外用药装置中常常储存较大量的药物，并分批次在不局限于医院的多种场合施用。外用药装置中药品常常具有较长的使用周期以及相对较差的储存条件，这对外用药装置中药剂的稳定性提出了更高的要求。因此，外用药的药剂辅料选择以及与包材的相容性是通常重点考虑筛选的关键因素。外用药装置的使用一段时间后，当发现外用药装置给出药剂的疗效减弱时，通常第一时间联想到的即是活性成分发生了降解，进而进行药剂的稳定性考察研究。

3、虽然多数情况却是如通常所熟知的是由药剂的稳定性不足，活性成分降解导致的疗效变差。然而，这也限制了该领域内技术人员的思维。

4、事实上，本发明进过深入研究发现，另一种导致长时间时候后的药剂疗效不佳的原因却鲜少披露。具体的，现有的药物流体分配器，在设计时，通常仅考量到了药量充裕时的情形。药量充裕时，每次给药，汲取管均能完全吸取足量的药剂流体，使得每次给药的剂量保持充足的均一性，进而能够保证定量准确给药。然而在长时间使用后药量低余量下或仅需少量液体即可装载有效剂量的药物时，分配器容器内流体液面较低，无法完全覆盖汲取管的进液口。这就导致汲取管在汲取药剂时夹杂不确定量的气体，进而导致单次汲取药剂量不足，且最关键的是每次给予的药量随着进入气体的变化而改变，每次给药不能保持稳定的均一度和准确性。最终造成预定给药次数下，无法给足足量药物，达不到治疗效果。

5、基于以上背景，如何发现、揭示并解决上述药物流体分配器在液状流体药剂低余量下的给药均一度和准确性问题，这是现有药品流体分配器研究领域所未曾披露的。

6、另一方面，由于低余量下使用均一度不足，给药准确性不高的问题，被抛弃的低余量精神神经类药物常常有被非法收集后，进行非法使用的社会风险。因此，提高低余量给药均一度，降低精神神经类药物残余量，还具有一定的社会意义。

技术实现思路

1、通过前述背景论述介绍，本发明发现了药物流体分配器在药剂低余量下的给药均一度原因，并藉此通过结构设计，提供一种能够在药剂低余量下仍能保持给药均一度的药物流体分配器。

2、如前文所述，药剂药物流体分配器在低余量下的给药均一度问题长期存在，但是在药品流体分配器研究领域却少有发现和研究。本发明的首要进步是发现了这一技术问题。在该发现的基础上，本发明作了进一步的研究，推测出了前文背景技术所记载的导致低余量下均一性差的根本原因。

3、基于此，本发明的基本构思是设置减小了内横截面面积以提升承载流体深度的集液室，同时将汲取管的进液口设置于集液室内，使得低余量下流体仍能保持较深的深度以覆盖进液口，进而汲取管在每次泵动汲取时均能汲取足量的药剂流体，以保持高度的均一性。

4、在本发明的基本构思下，本发明提供了一种具体的低余量下保持给药均一度的药物流体分配器的基础技术方案，该低余量下保持给药均一度的药物流体分配器包括：

5、容器，其顶部设有开口，其容器内底壁上设有一通过减小内横截面面积以提升同等体积下流体深度的集液室；

6、计量泵，其安装设置于所述容器的开口处；

7、汲取管，其设置于所述容器内，其顶端与所述计量泵连接，其底部的进液口位于所述集液室内并接近所述集液室的底部设置。

8、容器的最主要作用是用于盛装药剂流体，其具体材质通常视所承载的药剂的性质而定，常见的容器材质有聚丙烯、聚乙烯、聚酯、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃等等。

9、计量泵也可以根据药剂的特性以及给药的具体方式或位置等，进行具体的综合选择，例如常见的aptar公司生产的各种适用的定量泵，等等。

10、基于前述基础技术方案，本发明的药物流体分配器在使用过程中，随着药剂的逐渐消耗至低余量。在重力作用下，药剂流体会从四周逐渐富集在集液室内。这时，虽然药剂余量很少，但是由于集液室内相比于容器其他如中上部位的内横截面面积显著减少，所以在集液室内药剂依然能够保持较高的药剂深度。也即药剂仍然能够将位于集液室内的汲取管进液口完全覆盖。进而，保证此时计量泵每次泵送给药时，汲取管均能汲取足量定量药物，给药量保持均一稳定且准确，最终保持药效稳定。

11、在包含以上基础技术方案的基础上，本发明的药物流体分配器还进一步包含任一以下可选技术特征。在没有技术特征冲突的前提下，本发明的药物流体分配器还进一步包含以下任意两个以上的可选技术特征。这些可选技术特征与基础技术方案组合后形成的新的技术方案均在此一并列入本发明的记载范围之内。

12、前述可选技术特征具体如下：

13、[1]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室。

14、[2]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽内的内横截面面积从上至下逐步减小。

15、[3]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽内设有一最低点，容器内底壁从其外周侧至最低点平滑过渡。

16、[4]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽为上小下大的圆台结构，汲取管底部的进液口穿过圆台结构的上部口径并接近圆台结构的底面设置，圆台结构口径处的侧壁接近汲取管的侧壁设置但与汲取管的侧壁间留有间隙。

17、[5]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽为上小下大的圆台结构，汲取管底部的进液口穿过圆台结构的上部口径并接近圆台结构的底面设置，圆台结构口径处的侧壁接近汲取管的侧壁设置但与汲取管的侧壁间留有间隙，间隙的宽度为2～5mm。

18、[6]：凹槽为台阶结构、圆锥结构、弧面结构、斜面结构、圆柱结构或上大下小的倒圆台结构。

19、[7]：所述容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成所述集液室，凹槽中的最低点位于容器内底壁的中部或一侧侧部。

20、[8]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构。

21、[9]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，所述稳定机构为所述容器的外底部向下延伸形成的一平壁，容器竖立放置时，平壁与水平面平行。

22、[10]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，所述稳定机构为所述容器的外底部向下延伸形成的一平壁，容器竖立放置时，平壁与水平面平行，平壁的外底部设置有容器外底槽。

23、[11]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，稳定机构为外瓶体，容器的开口处容器壁与外瓶体的瓶口壁连接设置，容器的容器体位于外瓶体的内部。

24、[12]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，稳定机构为外瓶体，容器的开口处容器壁与外瓶体的瓶口壁连接设置，容器的容器体位于外瓶体的内部，外瓶体的外底部设置有外瓶外底槽。

25、[13]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，稳定机构为外瓶体，容器的开口处容器壁与外瓶体的瓶口壁连接设置，容器的容器体位于外瓶体的内部，外瓶体与容器一体成型。

26、[14]：计量泵通过封盖密封设置于容器的开口处。

27、同样的发明技术构思下，本发明还提供另一种形式的药物流体分配器，包括计量泵、封盖、容器和汲取管；计量泵通过封盖密封设置于容器的开口处；容器的容器内底壁为外侧部高、内中部低的台阶式，内中部设有凹槽，凹槽处所正对的容器周侧壁设置有侧环槽，容器的外底壁设置有容器外底槽。

28、本发明所提供的药物流体分配器容器中盛装的药物优为精神神经药物；该精神神经药物优选为布托啡诺、右美托咪定、咪达唑仑、氯胺酮、纳洛酮、唑吡坦、佐米曲坦、芬太尼或它们的立体异构体或盐型。当装载有所述精神神经药物时，该药物流体分配器又可进一步称之为精神神经药物的鼻喷器。

29、根据本发明的具体实施方式，前述本发明所提供的药物流体分配器尤其适用于在其容器中装载本发明申请人所提供的右美托咪定鼻喷剂以组成右美托咪定鼻喷器。本发明申请人所提供的右美托咪定鼻喷剂在申请人同步提交的另一份申请中已经详细列出。在本技术中，对于右美托咪定鼻喷剂进一步阐述如下：

30、所述右美托咪定鼻喷剂包含：药学上有效量的右美托咪定或其盐、7～10mg/ml氯化钠或氯化钾、0.02～0.25mg/ml苯扎氯铵、0～15mg/ml羟丙甲纤维素、余量为水；

31、所述鼻喷剂的ph优选为4～7，更优选为4、4.5、5、5.5、6、6.5或7；

32、所述鼻喷剂优选的是不含有抗氧剂，特别是优选不含有山梨酸钾和edta-2na；

33、所述鼻喷剂优选包含0.06～16mg/ml的盐酸右美托咪定，盐酸右美托咪定的含量浓度进一步优选为0.15～8.5mg/ml；

34、所述右美托咪定鼻喷剂优选每掀释放2.5～650μg的右美托咪定，更优选每掀释放5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、75μg、100μg或125μg的右美托咪定。

35、根据本发明所提供的具体实施方式，所提供的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂包含：

36、盐酸右美托咪定，其含量浓度选自以下任意一种：0.06mg/ml、0.12mg/ml、0.24mg/ml、0.6mg/ml、0.71mg/ml、0.9mg/ml、1.08mg/ml、1.2mg/ml、1.44mg/ml、1.8mg/ml、2.4mg/ml、3.6mg/ml、4.2mg/ml、4.8mg/ml、7mg/ml、8.5mg/ml或16mg/ml；

37、氯化钠或氯化钾，其含量浓度选自以下任意一种：7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml；

38、苯扎氯铵，其含量浓度选自以下任意一种：0.02mg/ml、0.05mg/ml、0.075mg/ml、0.1mg/ml、0.125mg/ml、0.15mg/ml、0.175mg/ml、0.2mg/ml、0.25mg/ml；

39、羟丙甲纤维素，其含量浓度选自以下任意一种：0mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、5mg/ml、7mg/ml、10mg/ml、15mg/ml；

40、余量为水。

41、根据本发明所提供的具体实施方式，所提供的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂喷雾粒径dv90值为50～152.1μm，优选为52～142μm，进一步优选为51～66μm或66～81μm或81～104μm或104～152.1μm。喷雾粒径dv90值的大小可通过添加的增稠剂的量进行控制，控制喷雾颗粒dv90值有助于控制得到独特的药时曲线，以适于特定目的的临床施用。

42、通过以上技术方案，本发明所提供的药物流体分配器在具备药剂低余量下保持给药均一度的技术优势下，还具有药物流体分配器的系统放置稳定性更强、等技术优势，具体将在后文中结合具体实施例进一步论述。

43、另一方面，本发明通过所提供的药物流体分配器能够通过余量给药均一度的提升，降低精神神经类药物残余量，降低非法利用风险。

44、再一方面，本发明的药物流体分配器与进一步所提供的右美托咪定鼻喷剂相互组合，进一步组成的右美托咪定鼻喷器具有药剂稳定性强、起效快或生物利用度高等任一优点。进一步的技术效果详见实施例相关论述。