一种马来酸氟伏沙明片剂的制作方法

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种基于湿法制粒工艺的稳定的马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法。

背景技术：

1、马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)是5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)是目前临床上应用最广泛的抗抑郁药之一，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-ht的再摄取，增加突触间隙处的5-ht浓度，达到抗抑郁目的。

2、马来酸氟伏沙明最初于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前，国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如荷兰苏威制药生产的“兰释”和丽珠医药集团股份有限公司生产的“瑞必乐”。

3、苯环上的3个取代氟基为马来酸氟伏沙明的活性部位，但是3个氟原子也使得马来酸氟伏沙明对于水和温度非常敏感。在潮湿或者温度较高的环境中，马来酸氟伏沙明容易产生z异构体、加成物等杂质。在制备马来酸氟伏沙明制剂过程中，需要考虑温度、湿度、辅料等对其稳定性的影响。中国专利文献cn105832713a公开了一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，先通过流化床制粒得到空白颗粒，再将马来酸氟伏沙明与药学上可接受辅料混合粉碎形成混合物，然后将所述混合物与空白颗粒混合均匀，加入助流剂和润滑剂，混合均匀后压片、包衣制得。然而使用流化床制备的空白颗粒较马来酸氟伏沙明原料粒度差别较大，较难混合均匀，导致混合均匀性较差。虽然避免了原料的高温和高湿，但是选择的辅料如果与马来酸氟伏沙明相容性差，还是不能解决产品的稳定性问题。

4、中国专利文献cn101332193a指出采用湿法制粒工艺前后有关物质显著增加，湿热因素对马来酸氟伏沙明稳定性影响显著，不能采用常规湿法制粒工艺来制备马来酸氟伏沙明药物组合物。该专利文献公开了采用干法制粒来制备马来酸氟伏沙明药物组合物，避免湿法制粒过程中湿热因素对马来酸氟伏沙明稳定性的影响，使干压制粒前后有关物质基本无变化。然而由于马来酸氟伏沙明原料为针状或棒状晶体，在干法制粒过程中容易聚集，难以混匀，因此该专利文献公开的马来酸氟伏沙明药物组合物具有含量均一性差，稳定性低的缺陷。

技术实现思路

1、本发明研究中发现，马来酸氟伏沙明本身对湿热条件比较稳定性，其片剂稳定性差的主要原因是制备过程中马来酸氟伏沙明与大部分辅料相容性差，导致易在制备过程中受辅料的影响，杂质增加。

2、根据马来酸氟伏沙明合成路线、各药典收载标准及可能的降解途径，马来酸氟伏沙明片中可能含有的杂质如下：

3、

4、考虑到湿法制粒具有：有利于活性成分混合均匀，活性成分与辅料在制粒机内避免活性成分的分离，且工艺简单，技术成熟，有利于大生产的优点，本发明基于湿法制粒工艺，通过对大量辅料的筛选，意外的发现以硬脂富马酸钠作为润滑剂，硬脂酸作为辅助润滑剂，以树脂作为粘合剂，在解决湿法制粒工艺下片剂脆碎度不好的问题的同时保证了马来酸氟伏沙明的稳定性。甚至在较高温度下，马来酸氟伏沙明片剂仍具有良好的稳定性。

5、本发明具体技术方案如下：

6、一种马来酸氟伏沙明片剂，采用湿法制粒，所述片剂包括马来酸氟伏沙明、填充剂甘露醇、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸、粘合剂聚丙烯酸树脂。

7、所述聚丙烯酸树脂选自聚丙烯酸树脂ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ中的一种或几种。优选聚丙烯酸树脂ⅳ。

8、优选的，所述片剂各组分重量份如下：

9、马来酸氟伏沙明10～400份，甘露醇20～1000份，硬脂富马酸钠0.1～10份，聚丙烯酸树脂5～60份，硬脂酸0.1～10份。

10、进一步优选的，所述片剂各组分重量份如下：

11、马来酸氟伏沙明50份，甘露醇80～150份，硬脂富马酸钠2份，聚丙烯酸树脂ⅳ10～70份，硬脂酸1～5份。

12、更优选的，所述片剂各组分重量份如下：

13、马来酸氟伏沙明50份，甘露醇80～150份，硬脂富马酸钠2份，聚丙烯酸树脂ⅳ40份，硬脂酸1～5份。

14、本发明所述的马来酸氟伏沙明片剂，采用如下方法制备而成：将马来酸氟伏沙明与甘露醇和聚丙烯酸树脂加入湿法制粒机，预混后加入纯化水制备软材，软材湿整粒后加入流化床干燥；干燥后的颗粒干整粒后加入硬脂富马酸钠和硬脂酸混合后压片。

15、本发明的优点及积极效果为：

16、本发明通过大量的摸索试验，创新性使用硬脂酸和树脂类辅料，提高了马来酸氟伏沙明片的稳定性。通过创造性的工艺解决了产品可压性差的问题。进一步通过各辅料的配比优化解决了产品硬度小、崩解和溶出差的问题。开发了一种稳定性好，工艺简单的马来酸氟伏沙明片。

技术特征：

1.一种马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于采用湿法制粒，所述片剂包括马来酸氟伏沙明、填充剂甘露醇、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸、粘合剂聚丙烯酸树脂。

2.根据权利要求1所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述聚丙烯酸树脂选自聚丙烯酸树脂ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述聚丙烯酸树脂为聚丙烯酸树脂iv。

4.根据权利要求3所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂各组分重量份如下：

5.根据权利要求4所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂各组分重量份如下：

6.根据权利要求5所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂各组分重量份如下：

7.根据权利要求1～6任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂采用如下方法制备而成：将马来酸氟伏沙明与甘露醇和聚丙烯酸树脂加入湿法制粒机，预混后加入纯化水制备软材，软材湿整粒后加入流化床干燥；干燥后的颗粒干整粒后加入硬脂富马酸钠和硬脂酸混合后压片。

技术总结
本发明公开了一种采用湿法制粒方式制得的马来酸氟伏沙明片剂，包括马来酸氟伏沙明、填充剂甘露醇、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸、粘合剂聚丙烯酸树脂。本发明提高了湿法制粒马来酸氟伏沙明片的稳定性，解决了产品可压性差的问题，并通过各辅料的配比优化解决了产品硬度小、崩解和溶出差的问题。

技术研发人员：王玉广,孙迎基,王涛,鹿慧,刘格,李铁军
受保护的技术使用者：山东京卫制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14