一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统、制备方法及其应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统、制备方法及其应用。

背景技术：

0、技术背景

1、手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。正是因为这种空间差异的存在，不同旋光性的药物在药理学、毒理学和药代动力学上具有很大差异，所以手性药物的分离至关重要。与此同时，一些手性药物存在水溶性差、生物利用度低、靶向性低等缺点，为了克服这些劣势充分发挥药物的最大使用价值往往将其做成缓控释制剂。因此，我们在研究手性药物分离的同时，也需要开发药物适合的控释载体。

2、超分子水凝胶是小分子之间通过氢键、π-π堆积、静电相互作用和主客体络合等作用力自组装形成的。通过手性或非手性凝胶因子组装形成的超分子水凝胶可具有螺旋纳米结构，从而被赋予宏观手性，可作为一种具有手性选择性的材料。由于超分子水凝胶还具有优异的生物相容性、生物可降解性、对外部刺激响应性等优点，被广泛应用于药物运输系统、组织工程、伤口愈合等生物医学领域。因此我们在本发明中选用超分子水凝胶来实现手性药物的选择性装载和优势构型药物的控制释放。

技术实现思路

1、针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统、制备方法及其应用。本发明利用例如苯丙氨酸衍生物作为凝胶因子，在其自组装成为超分子水凝胶后，制备了一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统。该药物控释系统利用自身的手性，对手性药物(如萘普生)进行选择性装载，将与超分子水凝胶具有相同旋光性的手性药物负载到超分子水凝胶的三维网状结构中，同时负载的手性药物(如萘普生)可以在碱性环境下响应性释放。该超分子水凝胶具有选择性装载和控制释放的两方面能力，可用于手性药物的分离和递送。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明提供了一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统，在凝胶因子自组装成为超分子水凝胶后，制备超分子水凝胶选择性装载系统，将与超分子水凝胶具有相同旋光性的手性药物负载到超分子水凝胶的三维网状结构中。

4、所述的一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统，凝胶因子为可通过超分子作用力相结合的物质，所述凝胶因子为苯丙氨酸衍生物、葡萄糖衍生物、赖氨酸衍生物、二聚胆固醇衍生物中的一种或多种；所述手性药物为s-萘普生。

5、第二方面，本发明提供了所述的一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统的制备方法，包括以下步骤：

6、(1)制备凝胶因子；

7、(2)制备超分子水凝胶选择性装载系统；

8、(3)将上述超分子水凝胶选择性装载系统置于手性药物的溶液中，静置18-36h后取出，得到手性药物/超分子水凝胶药物控释系统。

9、所述的制备方法，当凝胶因子为苯丙氨酸衍生物时，所述制备凝胶因子的具体过程为：(a)称取对苯二甲酰氯和l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，加入到三乙胺和二氯甲烷的混合溶剂中，在冰浴条件下搅拌，旋转蒸发除去溶剂，获得沉淀物加入无水乙醇洗涤后抽滤，进行真空干燥，溶于无水甲醇中，在0℃的条件下缓慢滴加2m氢氧化钠水溶液，室温下搅拌使固体完全溶解，滴加3m盐酸溶液，酸化至ph<3得到凝胶状固体，得到中间产物1；

10、(b)将中间产物1用去离子水反复洗涤、抽滤，进行真空干燥，将干燥的中间产物1加入到二乙二醇和12m盐酸的混合溶剂中，在回流下搅拌，倒入冰水混合物中得到凝胶状沉淀，过滤，收集沉淀，并用大量的去离子水洗涤，进行冷冻干燥，获得凝胶因子。

11、所述的制备方法，步骤(a)中所述对苯二甲酰氯、l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的质量比为2.4～2.8:5.8～6.2g；三乙胺与二氯甲烷的体积比为5～10:90～120；所述无水乙醇、无水甲醇与2m氢氧化钠的体积比为80～120:10～30:5～15；

12、所述在冰浴条件下搅拌的时间为24h，所述真空干燥的温度为60℃，所述室温下搅拌的时间为24h。

13、所述的制备方法，步骤(b)中所述干燥的中间产物1与二乙二醇、12m盐酸和冰水混合物的质量与体积比为1.2～1.6g:30～50ml:0.8～1.2ml:80～120ml；

14、所述真空干燥的温度为60℃；所述回流下搅拌的条件为：温度135℃，时间4h；所述冷冻干燥的时间为24h。

15、所述的制备方法，所述步骤(2)中超分子水凝胶选择性装载系统的制备过程包括：称取凝胶因子，加入到去离子水中，加热得到澄清溶液，在室温下冷却，待完全凝胶化，即得到超分子水凝胶选择性装载系统；

16、优选，所述凝胶因子与去离子水的质量与体积比为80～120mg:40～60ml；优选，加热的条件为：温度95℃，时间5min；优选，冷却的时间为30min。

17、所述的制备方法，步骤(3)中所述超分子水凝胶与手性药物的溶液的质量与体积比为26g:50ml，手性药物的溶液的浓度为20～100μg/ml。

18、所述的药物控释系统在选择性装载手性药物中的用途。

19、任一项所述的制备方法在制备具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统中的用途。

20、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

21、本发明具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统能够实现对不同构型的药物进行选择性装载，并可以在碱性环境下实现药物的控制释放。该具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统制备简单，可广泛应用于手性药物的分离与控释。

技术特征：

1.一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统，其特征在于，在凝胶因子自组装成为超分子水凝胶后，制备超分子水凝胶选择性装载系统，将与超分子水凝胶具有相同旋光性的手性药物负载到超分子水凝胶的三维网状结构中。

2.如权利要求1所述的一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统，其特征在于，所述凝胶因子为苯丙氨酸衍生物、葡萄糖衍生物、赖氨酸衍生物、二聚胆固醇衍生物中的一种或多种；所述手性药物包括s-萘普生。

3.如权利要求1或2所述的一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当凝胶因子为苯丙氨酸衍生物时，所述制备凝胶因子的具体过程为：

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述对苯二甲酰氯、l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的质量比为2.4～2.8:5.8～6.2g；三乙胺与二氯甲烷的体积比为5～10:90～120；所述无水乙醇、无水甲醇与2m氢氧化钠的体积比为80～120:10～30:5～15；

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述干燥的中间产物1与二乙二醇、12m盐酸和冰水混合物的质量与体积比为1.2～1.6g:30～50ml:0.8～1.2ml:80～120ml；

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中超分子水凝胶选择性装载系统的制备过程包括：称取凝胶因子，加入到去离子水中，加热得到澄清溶液，在室温下冷却，待完全凝胶化，即得到超分子水凝胶选择性装载系统；

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述超分子水凝胶与手性药物的溶液的质量与体积比为26g:50ml，手性药物的溶液的浓度为20～100μg/ml。

9.如权利要求1或2所述的药物控释系统在选择性装载手性药物中的用途。

10.如权利要求3-8任一项所述的制备方法在制备具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统中的用途。

技术总结
一种具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统、制备方法及其应用，属于生物医药技术领域。本发明具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统，在凝胶因子自组装成为超分子水凝胶后，制备超分子水凝胶选择性装载系统，将与超分子水凝胶具有相同旋光性的手性药物负载到超分子水凝胶的三维网状结构中。本发明制备的具有手性药物选择性装载功能的药物控释系统能够实现对不同构型的萘普生进行选择性装载，同时在碱性条件下实现对S‑萘普生的控制释放。该手性选择性控释系统制备简单，可行性高，可广泛应用于生物医药领域。

技术研发人员：孔泳,张国东,高俊,李俊瑶,蔡文蓉
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14