二氢杨梅素的组合物和用途

本发明属于医药，涉及一种二氢杨梅素的组合物和用途

背景技术：

1、如cn112353793a(中国专利申请号202011273451.4)所记载的，蛇葡萄素又名二氢杨梅素，该化合物首次由kotake和kubota于1940从葡萄科蛇葡萄属植物福建茶即楝叶玉葡萄a.meliaefolia的叶中分离得到，命名为蛇葡萄素。二氢杨梅素被证明有抗肿瘤、抗氧化、降血脂、消炎、抑菌等多种功效，但是目前还未见二氢杨梅素单体的相关产品应用于临床。

2、肝脏中的ι相代谢是由cyp450酶所主导的，而且cyp450酶同时在肠道中有表达，特别是cyp3a4亚酶。cyp450酶可被一些化学药物所诱导或抑制，也可被一些辅料所调控。而辅料对药物代谢的抑制作用因药物自身的理化特性不同而不同，还与这些辅料的用量及理化性质有关。也就是说不同药物体内代谢过程受辅料的影响是不同的，没有统一的规律性。到目前为止，关于辅料对二氢杨梅素体内代谢的影响及影响机制均未见相关报道，辅料对二氢杨梅素的生物学影响也未得到进一步研究和验证。

3、本技术的发明人在研究中发现二氢杨梅素在体内代谢主要是受cyp3a4、cyp1a2和cyp2e1三种亚酶所主导，且代谢速度极快，原型药在10min左右即出现大幅度下降，km和vmax分别为737.7μm和158.7μm/min/mg蛋白。本技术的发明人团队已经在cn112353793a案中意外的发现有些用于增加药物溶解度的辅料同时也具有抑制二氢杨梅素代谢的作用。将二氢杨梅素与这些辅料混合制成口服制剂时，不仅可以促进二氢杨梅素的溶解，增加吸收，而且可减少二氢杨梅素在体内的代谢量，有效地提高口服给药后体内二氢杨梅素的血药浓度，从而改善或提高二氢杨梅素的疗效。

4、然而，本领域仍然期待有新的方法以提高二氢杨梅素的生物学活性，期待具有优良药学性能和生物学活性的二氢杨梅素组合物。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种二氢杨梅素药物制剂，该制剂含有有效量的药物活性成分二氢杨梅素和对二氢杨梅素体内代谢具有抑制作用的辅料。或者，本发明的另一目的在于，提供一种提高黄酮类化合物的生物学活性的方法。已经发现，通过本发明的方法，实现了本文所述至少一个目的，本发明基于此类发现而得以完成。

2、在本发明的第一方面，提供了改善或提高二氢杨梅素口服吸收生物利用度的方法，其特征在于口服给药时将二氢杨梅素与一种或多种具有代谢抑制作用的辅料混合制成一种口服制剂，能有效改善或提高体内血浆中二氢杨梅素浓度。

3、在本发明方法的一个实施方案中，本发明所述的对二氢杨梅素具有代谢抑制作用的辅料选自：泊咯沙姆188(通常亦称为普朗尼克f68)、hp-β-cd(通常亦称为羟丙基-β-环糊精)、pvp k30(通常亦称为聚维酮k30)、tween-80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(通常亦称为聚氧乙烯氢化蓖麻油40)的其中一种或多种的混合。优选的是聚氧乙烯40氢化蓖麻油、pvp k30。

4、在本发明方法的一个实施方案中，本发明所使用的对二氢杨梅素体内代谢具有抑制作用的辅料，其在制剂中的重量百分比在0.1％-20％之间，优选的是1％-10％。

5、在本发明方法的一个实施方案中，本发明的制剂是口服制剂，剂型可以是任何适宜口服的剂型，优选胶囊、片剂、颗粒、溶液、混悬液、乳液，其制备可以采用制剂学常规技术，如：将一定比例的代谢抑制作用的辅料(泊咯沙姆188、hp-β-cd、pvp k30、tween-80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油)与一定比例的二氢杨梅素混合制成口服制剂(包括胶囊、片剂、颗粒、溶液、混悬液)。

6、在本发明方法的一个实施方案中，将一定比例的代谢抑制作用的辅料(泊咯沙姆188、tween-80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油)与一定比例的二氢杨梅素混合乳化制成口服乳液。

7、在本发明方法的一个实施方案中，也可以采用特殊技术将二氢杨梅素与上述辅料制成制剂中间体(包合物、分散体、纳米粒)，再进一步制成口服制剂，如：

8、将一定比例的代谢抑制作用的辅料(泊咯沙姆188、tween-80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油)与一定比例的二氢杨梅素混合通过薄膜分散法制成二氢杨梅素纳米胶束，冷冻干燥或喷雾干燥后得制剂中间体，再进一步制成口服制剂(包括胶囊、片剂、颗粒)；

9、将一定比例的代谢抑制作用的辅料(hp-β-cd)与一定比例的二氢杨梅素混合通过研磨法制成二氢杨梅素包合物，干燥后得制剂中间体，再进一步制成口服制剂(包括胶囊、片剂、颗粒)；

10、将一定比例的代谢抑制作用的辅料(pvp k30)与一定比例的二氢杨梅素混合通过熔融法制成二氢杨梅素固体分散体，再进一步制成口服制剂(包括胶囊、片剂、颗粒)。

11、在本发明的第二方面，提供了一种提高黄酮类化合物的生物学活性的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的二氢杨梅素和药用辅料。所述生物学活性例如抗肿瘤活性。

12、基于本发明第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其中包含二氢杨梅素、羧甲司坦、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)。

13、根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中包含二氢杨梅素1重量份、羧甲司坦0.1～0.3重量份、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)1～3重量份。

14、根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中包含二氢杨梅素1重量份、羧甲司坦0.15～0.25重量份、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)1.5～2.5重量份。

15、根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中包含二氢杨梅素1重量份、羧甲司坦0.2重量份、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)2重量份。

16、根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还任选包含药学可接受的辅料。已经出人意料的发现，本发明同时添加了羧甲司坦(通常亦称为羧甲司坦)和葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)的药物组合物呈现显著更优异的生物学活性尤其是抗肿瘤活性。

17、根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，是口服给药的制剂形式。

18、根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，中还包含麦芽糊精。例如，其量是二氢杨梅素重量的3～6倍，例如是二氢杨梅素重量的4～5倍，例如是二氢杨梅素重量的4.5倍，

19、进一步的，本发明第三方面提供了包含二氢杨梅素、羧甲司坦、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)的组合在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

20、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述组合包含二氢杨梅素1重量份、羧甲司坦0.1～0.3重量份、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)1～3重量份。

21、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述组合包含二氢杨梅素1重量份、羧甲司坦0.15～0.25重量份、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)1.5～2.5重量份。

22、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述组合包含二氢杨梅素1重量份、羧甲司坦0.2重量份、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)2重量份。

23、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述药物中还任选包含药学可接受的辅料。

24、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述肿瘤是肺癌。

25、已经出人意料的发现，本发明同时添加了羧甲司坦和葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)的药物组合物呈现显著更优异的生物学活性尤其是抗肿瘤活性。

26、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述药物是口服给药的制剂形式。

27、根据本发明用途的一个优选实施方案，其中所述药物中还包含麦芽糊精。例如，其量是二氢杨梅素重量的3～6倍，例如是二氢杨梅素重量的4～5倍，例如是二氢杨梅素重量的4.5倍，

28、已经发现，本发明通过使二氢杨梅素、羧甲司坦、葡萄糖酸二价金属盐(例如葡萄糖酸的钙盐或葡萄糖酸的锌盐)三者组合可以显著地提高二氢杨梅素的抗肿瘤活性。