杨梅苷在治疗血小板减少症药物制备中的应用

本发明涉及生物医药领域，属于小分子化合物制药新用途，具体涉及杨梅苷制药用途，特别是治疗血小板减少症药物中的应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤已经成为世界范围内的公共问题之一，严重威胁着人类健康。恶性肿瘤的治疗手段包括手术治疗、放疗、化疗和生物基因工程治疗等手段，为了减小恶性肿瘤对病人生命健康的危害，科学家开发了多种不同的治疗方法。但除了手术治疗、放疗、化疗外，技术发展都较为缓慢。放疗仍然是治疗癌症的主要方法之一，虽然科技在进步，但是放疗的毒副作用依然严重制约着恶性肿瘤的治疗。

2、血小板减少症是放疗最常见的并发症，目前临床尚无针对放疗所致血小板减少症的特效药物，通常采用小剂量的重组人白细胞介素-11(rh il-11)、重组人血小板生成素(rhtpo)或者血小板输注。一般建议输入促血小板生长因子需要在化疗后开始应用，每日一次皮下注射，连续应用7-10天。但是，促血小板生长因子效果通常不是很理想，而且存在时间的滞后性，而血小板减少的严重危害发生几率较小，通常只持续较短时间出现严重风险，治疗的针对性不是很好。

3、还有一种治疗方法是，给患者进行血小板输注，通过直接给患者输注血小板来快速地改善患者血小板减少的问题。但血小板输注医源性感染问题突出，且血小板的获得只能是通过志愿者献血，受限于献血站日常能够获得的血小板总量。

4、对于上述药物疗效不佳的，通常选用血小板生成素受体激动剂(tpo-ra)。tpo-ra是美国血液协会推荐的促血小板生成药物，但价格昂贵、副反应多，且不能持续作用，限制了其临床使用。

5、所以，目前对于血小板减少症的治疗尚未稳定可靠的方法，亟需一种能够有效对抗血小板减少症的治疗方案或能够防止血小板减少的药物化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中放疗并发症血小板减少症治疗药物昂贵，缺乏稳定可靠的治疗手段的不足，提供一种杨梅苷(myricetrin，myr)的新用途，为治疗放疗所致血小板减少症提供成本低，副作用小的全新药物。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

3、杨梅苷在药物制备中的应用，所述药物是用于治疗血小板减少症的药物。

4、杨梅苷，全称为五羟基黄酮-3-鼠李糖苷，广泛存在于杨梅的根皮中，是一种类黄酮类化合物。主要用于治疗糖尿病、心血管疾病等，迄今尚未有文献报道杨梅苷对放疗致血小板减少症具有治疗作用及其作用机制的研究。

5、通过发明人大量实验探究，发现杨梅苷在体外对巨核细胞的细胞活力没有影响，在体外对巨核细胞有一定的促进分化成熟与前血小板生成的活性。同时，研究发现杨梅苷在体内对血小板生成具有促进作用，能够恢复血小板减少症患者的血小板水平，促进主要造血组织骨髓中的巨核细胞分化成熟和多倍体的生成。

6、体外实验证明，杨梅苷给药组(10μm，20μm，40μm)的大细胞明显呈现增多的趋势，表明10μm，20μm，40μm浓度下的杨梅苷有促进巨核细胞分化的活性，并且呈现浓度依赖的趋势，杨梅苷(10μm，20μm，40μm)干预k562和meg-01细胞第5天时，巨核细胞标记物cd41/cd42b表达率显著升高，具有统计学意义(*与对照组相比，*p<.05,**p<.01,***p<.001)，表明杨梅苷可以显著刺激k562和meg-01细胞表面抗原cd41/cd42b的表达；阳性药物pma(pkc激活剂，佛波肉豆蔻醋酸)组与杨梅苷给药组(10μm，20μm，40μm)的细胞核分叶状态存在显著差异，细胞都呈现多个核分叶的状态，并且杨梅苷给药组(10μm，20μm，40μm)的核分叶状态与阳性药物pma组的核分叶状态相似，多核细胞的数目显著增加，表明杨梅苷能够促进巨核细胞分化过程中多倍体的生成与成熟。

7、进一步的，所述药物是用于治疗放疗所致血小板减少症的药物。

8、进一步的，所述药物是用于治疗化疗所致血小板减少症的药物。

9、进一步的，所述药物还含有药学上可接受的辅料和/或载体。

10、进一步的，所述杨梅苷每日用药剂量在10-200mg范围。优选10-100mg。

11、或者，所述药物中杨梅苷的含量为10-200mg。优选10-100mg。

12、进一步的，所述杨梅苷每日用药剂量在12-50mg范围。

13、或者，所述药物中杨梅苷的含量为12-50mg。

14、小鼠的体内实验证明，杨梅苷给药组(2.5mg/kg,5mg/kg,10mg/kg)与阳性药物rhtpo组小鼠的血小板水平在造模第10天以后显著增加，虽然没有恢复到阳性药物tpo组的水平，但杨梅苷给药组(10μm，20μm，40μm)已经表现出显著恢复血小板水平的效果，表明杨梅苷对于辐照致血小板减少症小鼠有一定的治疗作用、对恢复血小板水平的作用显著。

15、通过小鼠用药剂量，换算得出人体用杨梅苷的每日用药剂量为14-60mg。可以扩大药物制剂中的范围至10-100mg，并可以根据后续人体试验研究情况调整药物制剂中的活性成分含量。

16、与模型组相比，杨梅苷体内给药第12天时血小板水平明显回升，骨髓细胞中cd41/cd61和cd41/cd1117表达率显著升高，同时杨梅苷能显著提升脾脏细胞中cd41/cd61的表达，已经接近对照组小鼠的骨髓巨核细胞分化情况，具有统计学意义，说明杨梅苷的体内给药不仅能够恢复血小板水平，还可以显著刺激骨髓和脾脏巨核细胞表面抗原cd41/cd61和巨核祖细胞cd41/cd1117表达的表达，因此，杨梅苷对骨髓中巨核细胞分化有显著促进作用，表明杨梅苷的造血作用主要不仅存在与骨髓，还可以促进脾脏造血。由此可见，杨梅苷可用于制备治疗放疗所致血小板减少症的药物，杨梅苷在治疗放疗所致血小板减少症上有一定效果。够恢复放疗所致血小板减少症患者的血小板水平。

17、细胞毒性实验表明，杨梅苷干预k562和meg-01细胞第5天时，10μm，20μm，40μm杨梅苷给药组与对照组细胞在各个时间点细胞活力相当，对细胞没有毒性，副作用小。且杨梅苷广泛存在于天然中药材中，成本较低，具有较大的治疗血小板减少症的应用潜力，可用于开发新型治疗放疗所致血小板减少症的药物。

18、进一步的，杨梅苷通过促进巨核细胞分化成熟和多倍体的生成，达到恢复血小板数量的作用。

19、进一步，杨梅苷通过促进pi3k、akt、gsk3β蛋白的磷酸化，激活了igf1r/pi3k/akt/gsk3β通路，发挥促进血小板生成作用。

20、进一步的，所述药物的剂型是片剂、胶囊、丸剂中的一种。

21、进一步的，所述药物缓释制剂或控释制剂。

22、进一步的，药物中还包括其他促进血小板生成的活性成分。

23、进一步的，杨梅苷药物制备中的应用，所述药物中还包括血小板生成素受体激动剂。

24、进一步的，所述血小板生成素受体激动剂是tpo-ra。

25、进一步的，所述药物中还包括重组人血小板生成素。

26、进一步的，所述药物中还包括重组人白细胞介素-11。

27、与现有技术相比，本发明的有益效果：

28、通过大量实验研究表明，杨梅苷在体外对细胞活力没有影响，在体外对巨核细胞有一定的促进分化成熟与前血小板生成的活性；同时研究发现杨梅苷在体内对血小板生成具有促进作用，能够恢复辐照致血小板减少症小鼠的血小板水平，促进主要造血组织骨髓和脾脏中的巨核细胞分化成熟和巨核祖细胞的生成，由此可见，杨梅苷在治疗血小板减少症上有一定的效果，且杨梅苷广泛存在于天然中药材中，成本较低，副作用小。