血小板在制备抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡药物中的应用

本发明涉及医药，具体涉及血小板在制备抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡制剂中的新用途，进而应用于制备预防和/或治疗抗大别班达病毒感染的药物。

背景技术：

1、发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,sfts)是由大别班达病毒(dabie bandavirus,dbv)感染引起的急性自然疫源性传染病。dbv属于布尼亚病毒目白蛉纤细病毒科班达病毒属的新成员。sfts主要散发于山区丘陵地区，夏秋季居多，常与蜱虫叮咬有关，临床以发热伴血小板减少为主要特征。部分感染患者病情危重，可迅速发展为以呼吸衰竭、全身弥散性血管凝血症、细胞因子风暴和严重炎症反应综合征为主要临床表现的重症或危重症型，最终因多器官功能衰竭而导致死亡，死亡率高达30％。由于sfts的高死亡率和存在潜在大流行的可能性，世界卫生组织已将该疾病列为需要深入研究和优先关注的重要传染病。

2、目前sfts的发病机制、病理特征及致死原因仍不明确，临床上尚无针对大别班达病毒感染的特异性药物或疗法，感染患者主要采取对症支持治疗。先前的研究表明，sfts患者的细胞因子风暴与疾病的严重程度密切相关，尤其是il-1β在致命的sfts病例中表现出独特的升高模式，并且患者血清中的病毒载量与il-1β等细胞因子相关。此外，严重感染患者的免疫细胞显著减少，通常因免疫细胞耗竭而导致预后不良甚至死亡。作为免疫和抗原呈递细胞的一部分，次级淋巴器官中的巨噬细胞等免疫细胞被认为是致命dbv感染末期的主要靶点。dbv在进一步复制后，病毒进入人体循环，形成病毒血症，进一步破坏其他免疫细胞，诱导机体产生细胞因子风暴，引发严重炎症反应综合征。

3、然而目前还未有相关药物用于抑制dbv感染引发的免疫细胞死亡和细胞因子风暴。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种能够有效抑制大别班达病毒感染引发免疫细胞焦亡的药物，用于解决现有技术中针对发热伴血小板减少综合征缺乏有效治疗手段的问题。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了血小板在制备抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡药物中的应用。

4、本发明研究表明，大别班达病毒(dbv)感染会导致免疫细胞通过caspase-1途径发生焦亡，具体表现为细胞膜穿孔、胞体膨大、胞质变透明等细胞形态变化以及细胞因子的分泌水平显著上升。

5、临床表现上，所述大别班达病毒感染引发免疫细胞焦亡导致重症发热伴血小板减少综合征，所述重症发热伴血小板减少综合征具有如下(1)～(3)任一项中的特征：

6、(1)出现持续性外周血小板减少，凝血异常；

7、(2)免疫功能失调，且免疫细胞具有焦亡特征；

8、(3)具有重症发热伴血小板减少综合征的临床表现，且出现细胞因子风暴或过度炎症反应症状。

9、进一步的，所述免疫细胞包括巨噬细胞。

10、进一步的，所述免疫细胞焦亡的特征包括：炎症小体激活、焦亡标志性蛋白表达或炎性细胞因子分泌。其中焦亡标志性蛋白包括：半胱天冬氨酸酶-1、成孔蛋白d；炎性细胞因子包括：il-1β、tnf-α、il-6、il-8。

11、进一步的，本发明提供了dbv感染引发免疫细胞焦亡的细胞模型或动物模型应用于筛选抗dbv感染的药物。具体的，利用细胞模型或动物模型筛选抑制免疫细胞焦亡的药物，通过测定焦亡相关基因或蛋白表达水平、细胞因子分泌水平来评判待测药物活性。

12、本发明研究发现合用血小板可显著抑制dbv感染后免疫细胞中焦亡的发生。机理研究表明，合用血小板可以显著抑制dbv感染导致的炎症小体激活、焦亡标志性蛋白表达、炎性细胞因子包括il-1β、tnf-α、il-6和il-8等的分泌，从而遏制sfts患者器官损伤的病理进程和细胞因子风暴的形成，起到减轻sfts患者症状的效果。

13、进一步的，所述血小板包括但不限于：新鲜血小板、促进血小板生成的制剂。新鲜血小板是指新鲜离体血液中分离的血小板；促进血小板生成的制剂是指促进机体血小板生成的药物。

14、具体的，促进血小板生成的药物包括但不限于：血小板生成素、白细胞介素-11。促进血小板生成的药物通过增加血液中血小板用于抑制细胞焦亡，从而发挥抑制因大别班达病毒感染引发巨噬细胞焦亡和细胞因子分泌的功能。

15、本发明提供了一种抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡的药物，包括有效剂量的血小板或有效剂量的促进血小板生成的制剂，以及药学上可接受的载体。

16、所述药物通过抑制dbv感染诱导免疫细胞焦亡的发生进而减轻细胞因子风暴，达到治疗发热伴血小板减少综合征的目的。

17、本发明提供了所述的药物在制备预防和/或治疗dbv感染引发免疫细胞焦亡导致发热伴血小板减少综合征的药物中的应用。

18、所述药物中，血小板或促进血小板生成的制剂为发热伴血小板减少综合征治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。

19、所述药学上可接受的载体包括但不限于：增稠剂、稀释剂、缓冲剂。药物载体是本领域技术人员已知的，包括在生理ph下的溶液，例如无菌水、盐水和缓冲溶液。

20、本发明提供的药物可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的制剂形式包括但并不限于：注射制剂，包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一种或多种；口服制剂，包括胶囊、片剂、粉剂。使用药物时，是将安全有效量的药物施用于所需的对象。当然，具体剂量和方法还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

21、本发明具备的有益效果：

22、(1)本发明提供了血小板在制备抗大别班达病毒感染引发免疫细胞焦亡导致的发热伴血小板减少综合征的治疗药物方面的新用途，本发明首次公开血小板对dbv诱导的巨噬细胞焦亡具有抑制作用，具体表现为：抑制焦亡标志性基因和多种细胞因子基因的表达、抑制焦亡标志性蛋白的表达，同时血小板对多种炎性细胞因子的分泌也具有抑制作用，为治疗sfts提供了新的方法。

23、(2)相较于sfts传统治疗方法，本发明提供的靶点治疗具有如下优点：①抑制免疫细胞的焦亡使免疫细胞在抗dbv感染中持续发挥作用；②抑制焦亡导致的器官损伤和细胞因子风暴，为重症sfts的预防和治疗提供了更有效的新方法。

24、(3)本发明挖掘了血小板在抗dbv诱导免疫细胞焦亡方面的新的作用机制，其在抑制炎症反应中起到重要作用，为sfts的治疗及新药开发提供新的思路。

技术特征：

1.血小板在制备抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血小板包括新鲜血小板或促进血小板生成的制剂。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述大别班达病毒感染引发免疫细胞焦亡导致的重症发热伴血小板减少综合征，具有如下(1)～(3)任一项中的特征：

4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述免疫细胞包括巨噬细胞。

5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述免疫细胞焦亡的特征包括：炎症小体激活、焦亡标志性蛋白表达或炎性细胞因子分泌。

6.一种抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡的药物，其特征在于，包括有效剂量的血小板或有效剂量的促进血小板生成的制剂，以及药学上可接受的载体。

7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药学上可接受的载体为增稠剂、稀释剂或缓冲剂。

8.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的制剂形式为注射制剂或口服制剂。

9.如权利要求6-8任一项所述的药物在制备预防和/或治疗大别班达病毒感染引发免疫细胞焦亡导致发热伴血小板减少综合征的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了血小板在制备抑制大别班达病毒感染导致免疫细胞焦亡药物中的应用，属于医药技术领域。本发明提供了血小板在制备抗大别班达病毒感染引发免疫细胞焦亡导致的发热伴血小板减少综合征的治疗药物方面的新用途，本发明首次公开血小板对DBV诱导的巨噬细胞焦亡具有抑制作用，包括抑制焦亡标志性基因和多种细胞因子基因的表达、抑制焦亡标志性蛋白的表达，同时血小板对多种炎性细胞因子的分泌也具有抑制作用。相较于SFTS传统治疗方法，本发明提供的靶点治疗具有如下优点：①抑制免疫细胞的焦亡使免疫细胞在抗DBV感染中持续发挥作用；②抑制焦亡导致的器官损伤和细胞因子风暴，为重症SFTS的预防和治疗提供更有效的新方法。

技术研发人员：方磊,张严峻,俞思聪,周建仓,闫春兰
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14