一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种用于治疗膀胱癌细胞的化合物、组合物及其应用，特别是涉及一种可用于降低膀胱癌细胞耐药性的化合物、组合物及其应用。

背景技术：

1、膀胱癌是指发生在膀胱粘膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。根据who所报道的2020年全球癌症数据统计，膀胱癌的发病率位居第十位，而且在男性中的新发病例与死亡率均位于前十。临床数据随着膀胱癌发病率的不断增长。膀胱癌分为非肌层浸润型和肌层浸润型。近年来，各种治疗手段层出不穷，目前主要治疗措施是手术治疗，如激光、电切、全膀胱切除等，但各种治疗手段均具有较高的复发率以及严重的不良反应。且在手术治疗后患者还需要坚持进行药物灌注，预防复发。且自从30多年前卡介苗免疫保守治疗发展以来，很少有新的治疗方法被发现。且全球目前正在面临着卡介苗短缺的问题。因此寻找治疗膀胱癌的新型药物十分重要。

2、以二甲双胍为主的双胍类药物是目前临床上治疗2型糖尿病的一线用药，近年来在肿瘤细胞体外实验和小鼠实验中发现双胍类药物具有显著的抗肿瘤作用。尽管目前有大量的实验结果证实二甲双胍可以显著治疗膀胱癌，同时有表明二甲双胍联合egfr通道阻滞剂吉非替尼对nsclc合并2型糖尿病患者预后影响的研究。其实验结果表明二甲双胍即延长了生存期，同时延缓了吉非替尼获得性耐药性发生的进程。二甲双胍联合厄洛替尼对人肺癌细胞也表现出良好的抑制作用。但目前为止临床上用二甲双胍治疗膀胱癌仍未获批。最主要原因是二甲双胍发挥抑制肿瘤所需的最低浓度为2mm，而二甲双胍多采用传统的口服给药，这种给药模式会使膀胱局部的有效药物浓度低于治疗浓度，无法达到抑制膀胱癌生长的作用，并且口服二甲双胍会导致血液中的乳酸含量增加，造成乳酸中毒。

技术实现思路

1、本发明提供了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物、组合物及其应用，以提高膀胱癌对抗癌药物的敏感性。

2、本发明提供了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，所述化合物结构为：

3、

4、其中r1为c5的饱和烷基，r2为f、cl、br、i或f、cl、br、i取代的吸电子基。

5、进一步地，所述r1为c5的直链饱和烷基。

6、进一步地，所述r2的取代位为苯环对位。

7、进一步地，所述r2为f取代的烷氧基。

8、更进一步地，所述r2的取代基为三氟甲氧基。

9、本发明另一方面还公开一种可治疗膀胱癌的组合物，包括上述新型双胍衍生物，所述组合物还包括至少一种可用于治疗膀胱癌的药物。

10、进一步地，所述组合物还包括奥希替尼。

11、更进一步地，所述奥希替尼与新型双胍衍生物的摩尔比为(0.1-10)：1

12、本发明第三方面还公开一种上述组合物的应用，所述组合物用于治疗膀胱癌。

13、进一步地，所述膀胱癌为egfr高度表达膀胱癌。

14、本发明相对于现有技术，采用具二甲双胍结构的化合物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥希替尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。

技术特征：

1.一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述化合物结构为：

2.根据权利要求1所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述r1为c5的直链饱和烷基。

3.根据权利要求1所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述r2的取代位为苯环对位。

4.根据权利要求1-3任意一项所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述r2为f取代的烷氧基。

5.根据权利要求4所述一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，其特征在于，所述r2的取代基为三氟甲氧基。

6.一种可治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-4任意一项所述新型双胍衍生物，所述组合物还包括至少一种可用于治疗膀胱癌的药物。

7.根据权利要求6所述一种可治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述组合物还包括奥希替尼。

8.根据权利要求7所述一种可治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述奥希替尼与新型双胍衍生物的摩尔比为(0.1-10)：1。

9.一种权利要求6-8任意一项所述组合物的应用，其特征在于，所述组合物用于治疗膀胱癌。

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述膀胱癌为egfr高度表达膀胱癌。

技术总结
本发明提供了本发明提供了一种可抑制膀胱癌的新型双胍衍生物，所述化合物结构为：其中R<subgt;1</subgt;为C<subgt;5</subgt;的饱和烷基，R<subgt;2</subgt;为F、Cl、Br、I或F、Cl、Br、I取代的吸电子基。二甲双胍发挥抑制肿瘤所需的最低浓度为2mM，而二甲双胍多采用传统的口服给药，这种给药模式会使膀胱局部的有效药物浓度低于治疗浓度，无法达到抑制膀胱癌生长的作用，并且口服二甲双胍会导致血液中的乳酸含量增加，造成乳酸中毒。本发明的新型双胍衍生物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥希替尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。

技术研发人员：杨小平,肖迪,周晓辰,王伟帆,彭美,李朵,章行健
受保护的技术使用者：湖南岳靶生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14