一种复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种复合碳酸钙/维生素d3片剂的制备方法。

背景技术：

1、碳酸钙是目前应用最为广泛的补钙原料，其钙含量高、价格低廉、补钙效果好。维生素d3也被称为胆骨化醇，是维生素d族中最重要的形式，可以调节体内的钙磷代谢，具有广泛的生物学功能，包括提高机体对钙和磷的吸收、促进骨骼生长、发挥免疫调节作用等。因此，复合碳酸钙/维生素d3片剂成为当下较为热门的补钙制剂。

2、然而，现有的碳酸钙/维生素d3片剂，其制备方法普遍存在以下问题：(1)由于复合碳酸钙/维生素d3片剂中维生素d3含量极低，碳酸钙与维生素d3粉重量比高达(1000～1500):1，两种物料重量比例差别较大，不易混合均匀，造成维生素d3均匀度较低。(2)维生素d3稳定性较差，有效期之内会很快降解，产生很多杂质，有效成分也会迅速下降；为保证在药品有效期内维生素d3含量合格，目前市售碳酸钙/维生素d3产品多采用“过量投料方式”，产品出厂时含量都为150％以上，不利于患者的精准用药。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于提供一种复合碳酸钙/维生素d3片剂的新型制备方法，以避免现有制备方法带来的成品片剂中维生素d3均匀度低、稳定性差的问题。

2、本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：

3、一种复合碳酸钙/维生素d3片剂的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)配制粘合剂

5、将聚维酮k30加入水中，搅拌至澄清，配制聚维酮k30水溶液；

6、(2)制湿软材

7、将碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过筛后，加至湿法制粒混合锅中进行混合；混合均匀后，在锅中加入步骤(1)制得的聚维酮k30水溶液，加完溶液后制粒，获得碳酸钙湿软材；

8、(3)制湿颗粒

9、利用摇摆式颗粒机对碳酸钙湿软材进行过筛处理，制成碳酸钙湿颗粒；

10、(4)流化干燥

11、将碳酸钙湿颗粒置于流化床中，干燥至水分低于2.5％；

12、(5)整粒

13、通过摇摆式颗粒机继续对干燥后的碳酸钙颗粒过筛处理，获得用于后续步骤的碳酸钙颗粒；

14、(6)分步放大混合

15、在步骤(5)获得的碳酸钙颗粒中，取出部分碳酸钙颗粒与维生素d3粉置于三维混合机中混合；接着，再次加入部分碳酸钙颗粒于混合机中混合；接着，将混合后的物料全部转移至另一台三维混合机，再加入交联聚维酮以及剩余量的碳酸钙颗粒混合；最后，再加入硬脂酸镁于混合机中混合；随后出料，获得复合碳酸钙/维生素d3颗粒；其中，碳酸钙颗粒的第一次、第二次、第三次加入量依次增加；

16、(7)压片

17、对复合碳酸钙/维生素d3颗粒进行压片，获得复合碳酸钙/维生素d3片芯；

18、(8)包衣

19、对复合碳酸钙/维生素d3片芯包衣，最终获得目标所需的复合碳酸钙/维生素d3片剂。

20、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(1)中，配制的聚维酮k30水溶液浓度为8％。

21、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(2)中，碳酸钙过35～45目筛，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠分别过55～65目筛；原辅料混合过程，搅拌转速350～450rpm，剪切转速550～650rpm，混合3.5～4.5min；混合均匀后，加入聚维酮k30水溶液的时间为40～60s，加完溶液后制粒10s，随后获得碳酸钙湿软材。

22、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(3)中，利用摇摆式颗粒机筛制12～20目碳酸钙湿颗粒；所述步骤(5)中，通过摇摆式颗粒机筛制22～26目碳酸钙颗粒。

23、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(4)中，流化床风速900～1200rpm，干燥温度55～65℃。

24、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(6)中，维生素d3粉避光过75～85目筛；

25、取出部分碳酸钙颗粒与过筛后的维生素d3粉置于三维混合机中混合，并设定频率为45～55hz，混合时间35～45min；接着，再加入部分碳酸钙颗粒于混合机中，设定频率为45～55hz，混合时间35～45min；

26、接着，将混合后的物料全部转移至另一台三维混合机，再加入交联聚维酮以及剩余量的碳酸钙颗粒，并设置电机转速为350～450rpm，混合时间35～45min；最后，再加入硬脂酸镁于混合机中，电机转速350～450rpm，混合时间5～15min；随后出料，获得复合碳酸钙/维生素d3颗粒。

27、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(7)中，19*7.9mm异形冲，理论片重1.78g，控制素片硬度大于26kg。

28、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(8)中，配制固含量为15％的包衣粉溶液，搅拌分散后过95～105目筛；利用所述包衣粉溶液对复合碳酸钙/维生素d3片芯进行包衣。

29、作为本发明的优选方式之一，所述步骤(8)中，将避光保存的复合碳酸钙/维生素d3片芯倒入包衣机中，设置包衣机温度60～70℃，转速1rpm；待片芯预热5～10min后，调节转速3～5rpm，并开始喷浆；喷浆时，浆液采用包衣粉溶液，控制雾化压力0.30～0.40mpa，蠕动泵流量45～75ml/min；

30、待包衣增重1.0％～1.5％后，停止喷浆和加热，继续吹风干燥，使片芯冷却至室温后即可出料。

31、作为本发明的优选方式之一，每片复合碳酸钙/维生素d3片剂分别包括如下重量份数的原料：碳酸钙1500份，维生素d3粉1.25份，微晶纤维素50份，交联羧甲基纤维素钠70份，交联聚维酮100份，聚维酮k30 50份，十二烷基硫酸钠1.0份，硬脂酸镁9份，薄膜包衣预混剂17.8份。

32、本发明相比现有技术的优点在于：

33、(1)本发明复合碳酸钙/维生素d3片剂的制备中，采用外加法混合、分步放大混合方法，且在配方中增加十二烷基硫酸钠作为润湿剂，可使维生素d3含量均匀度rsd小于5％，明显优于市售产品(市售同类产品碳酸钙d3片的混合均匀度rsd9.8％左右)，解决现有产品维生素d3不易混合均匀的问题；

34、(2)本发明通过反复筛选辅料及各辅料比例，先以碳酸钙、稀释剂(微晶纤维素)、润湿剂(十二烷基硫酸钠)和粘合剂(聚维酮k30)制粒，再用外加的方式混入维生素d3粉及崩解剂交联聚维酮；其中，采用外加法加入维生素d3，还可避免制粒过程因干燥导致维生素d3降解，提高钙维生素d3片中维生素d3的含量稳定性(即，维生素d3没有参加制粒和干燥过程)，减少维生素d3中杂质的产生；

35、(3)本发明采用包衣技术，使片剂外观完整光洁，色泽均匀，且可进一步提高维生素d3的稳定性；从稳定性考察的数据看，长期试验和加速试验中，本发明片剂中维生素d3下降得较少，杂质增加得也不多，出厂时含量控制在100％左右，但在两年的有效期之内含量能在90％以上，使患者服用剂量具有较高准确性，从而提高用药的安全性；

36、(4)本发明方法操作简单，控制方便，生产效率高，生产工艺稳定，可用于大规模生产；

37、(5)本发明制备工艺生产出来的片剂硬度好，便于携带，而且碳酸钙的溶出度高，均高于95％，人体易于吸收。