一种莱博雷生口腔膜剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体是一种莱博雷生口腔膜剂及其制备方法。

背景技术：

1、莱博雷生是一种食欲素ox1/ox2受体拮抗剂，用于治疗以入睡和/或睡眠维持困难为特征的失眠症。食欲素（又称下丘脑泌素）属于下丘脑神经肽，于上世纪90年代末首次被报道。此后，研究发现，食欲素可通过保持觉醒来调节睡眠/觉醒周期，并且助于食欲调节和维持能量稳态。现已上市的靶向作用于食欲素的失眠药物仅有两款，莱博雷生是第二款。该药2019年12月于美国被批准上市。

2、目前，莱博雷生上市产品为片剂，临床数据表明，口服莱博雷生后药物迅速吸收，达峰时间约为1.0—1.5h。目前暂未有莱博雷生在人体内的生物利用度数据，但在雄性大鼠与猴子中，生物利用度较低，最高仅23%。莱博雷生主要由cyp3a4酶代谢，结合其在动物中较低生物利用度，可推测莱博有较强的首过效应。饮食对于莱博雷生的吸收也有影响，在摄食条件下，莱博雷生的auc比空腹给药降低18%，cmax降低23%，tmax中位值推迟2h。这也导致了患者在服药前后无法自由饮食，降低患者顺应性。因此，开发一种新的给药途径，选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，消除食物效应，缩短达峰时间，是开发新型莱博雷生制剂的关键所在。

3、中国专利cn114901285a公开了一种莱博雷生的医药组合物，该组合物的最终剂型为片剂。其中，限定了莱博雷生的粒径为d90小于64μm，其溶出显示，在试验液（0.1mol/l盐酸、900ml、37℃±0.5℃）中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示80％以上，且在另一试验液（日本药典第十六修订版的溶出试验第2液-ph值6.8、900ml、37℃±0.5℃）中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。但是该专利并未解决莱博雷生生物利用度较低、受食物效应影响等问题。

4、中国专利cn114901285a公开了一种莱博雷生软胶囊，内容物由莱博雷生、明胶及甘油组成。该专利解决了莱博雷生片剂溶解度较低的问题。但该发明中，软胶囊依旧是口服给药，无法解决首过效应产生的生物利用度低的问题，亦无法解决胃部在饮食后造成的收缩所带来的药物吸收不一致。并且软胶囊制剂，原料药溶解后呈液态形式存在，其稳定性会降低，不利于长期放置。

5、综上所述，现有的莱博雷生的制剂主要存在以下缺点：生物利用度低、食物效应明显、起效时间长、个体差异大。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种包含莱博雷生的口腔膜剂及其制备方法，通过加入适量的载体材料、增塑剂等辅料，制备该膜剂。

2、莱博雷生是一种难溶性化合物，几乎不溶于水、难溶于0.1mol/l盐酸，几乎不溶于ph2—7的britton-robinson缓冲液，不利于其在肠道吸收。口服用药，莱博雷生的食物效应巨大，饮食后3～5小时左右血药浓度达峰值，这难以满足失眠患者对尽快缓解症状的迫切需求。

3、通过对比cn114901285a专利我们发现，原研公司所制备的莱博雷生片剂在盐酸中15min即达到快速溶出，但在ph6.8溶液中，15min仅能达到50%。考虑莱博雷生主要在肠道吸收，故ph6.8溶液更能反应其真实溶解度。此较慢的溶解度，不仅仅延迟了莱博雷生在体内的吸收，也限制了其膜剂的开发。

4、口腔膜剂须在少量唾液条件下崩解、吸收。根据制剂业内的普遍认知，膜剂在2min内崩解是较容易的。但是崩解的同时，还能使药物完全溶解，并通过口腔黏膜吸收，才是难点所在。目前业内大部分生产的口腔粘膜片剂均为口溶片，即在口腔中崩散，极少量通过黏膜吸收，大量通过吞咽进入胃肠道，由胃肠道吸收。此种类的口溶膜，通常与原研有相同的血药浓度，仅提高了患者顺应性，并没有变更药代动力学，也没有带来更优的疗效。故如需要解决生物利用度低、起效慢等问题，并不可采取此法。

5、因此，发明人认为，如果可以修改莱博雷生的给药途径，采用舌下给药或黏膜给药，即可避免肝首过效应，不降低顺应性，并且可极大提高生物利用度，消除食物效应，降低个体差异。在舌下给药或黏膜给药中，最常见的为舌下片以及舌下膜剂、口腔膜剂给药。舌下片由于比表面积小，黏附力小于膜剂，容易造成片子滑动，误吞，无法很好的经黏膜吸收。

6、基于此，本发明提出一种莱博雷生膜剂，该膜剂有较好的黏附力，并在ph6.8磷酸溶液中快速崩解溶出，以保证药物在唾液呈分子状态中，可以通过舌下或黏膜吸收。

7、本发明的技术方案如下：

8、一种口腔膜剂，所述口腔膜剂至少包括莱博雷生、成膜材料，以及增塑剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种。

9、所述口腔膜剂的厚度为5-1000μm，优选5-150μm。

10、所述的口腔膜剂，原料药的粒径d99＜10µm。

11、所述的口腔膜剂，原料药为无定形。

12、所述的口腔膜剂，按重量份计算，至少包括1-50重量份的莱博雷生，20-99重量份的成膜材料，0.1-20重量份的增塑剂，0.1-10重量份的矫味剂或甜味剂，0.1-10重量份的稳定剂。

13、所述的口腔膜剂，所述成膜材料选自共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种；优选地，所述成膜材料选自共聚维酮、聚氧乙烯、soluplus中的至少一种。

14、所述的口腔膜剂，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、山梨醇、甘露醇、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种。

15、所述的口腔膜剂，所述甜味剂选自阿司帕坦、甘露醇、果糖、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、糖精、糖精钠、甜菊素、蔗糖、乙酰舒泛钾、麦芽糖醇、环拉酸钠、阿力糖、拉克替醇中的一种或多种，优选为三氯蔗糖。

16、所述的口腔膜剂，所述稳定剂选自丁羟茴醚、枸橼酸、丁羟甲苯、抗坏血酸钠、维生素、亚硫酸钠、富马酸中的一种或多种。

17、所述口腔膜剂的制备方法，为溶剂法与热熔挤出法。

18、患者在服用经口腔黏膜或者舌下吸收的膜剂时，需要禁水。考虑到患者顺应性，禁水时间不宜超过半小时。故制备此类膜剂在半小时内必须溶解80%以上。更优的，在10—15min内即溶解80%以上。

19、本发明的口腔膜剂是在口腔完全崩散并溶解吸收，所以溶出时选用小杯法更能模拟药物在少量唾液下的溶解情况，但与此同时，考虑到该化合物为难溶制剂，溶剂的减少会导致其更难释放，所以选择合适的载体材料、合适的设备参数以及合适膜厚度，制备快速溶出的样品是困难的。

20、口腔膜剂可以通过热熔挤出技术与溶剂法制备。这两者制备方法均可使化合物均匀分散在聚合物中，表面积最大化，提高化合物的溶出速率。这两种制备方法均可制备无定形的口腔膜剂，也可制备非无定形的口腔膜剂。发明人分别研究了无定形口腔膜剂与非无定形口腔膜剂，意外的发现，当原料药为无定形时，在10min内即可溶出完全（溶出与释放度第三法、37℃、150ml、ph6.8磷酸盐缓冲液）。当原料药以微粒形态存在时，需原料药粒径d99小于10µm才可以达到10min溶出大于80%。

21、发明人同样研究了膜剂的稳定性。一般来说，膜剂由于比表面积大，原料药为无定形或者极小微粒，其稳定性均较差。但发明人意外的发现，在加入增塑剂peg时，其稳定性有较大的提升。在带包装的情况下，含peg的膜剂稳定性均较好，与0d相比，未产生新增的杂质，并且6m内溶出依旧可以符合要求。

22、莱博雷生在口腔中会有苦味，本发明的莱博雷生膜剂中添加甜味剂三氯蔗糖掩盖药物的不良苦味，提高患者使用的顺应性。

23、本发明具有如下的有益效果：

24、（1）首次将莱博雷生开发成口腔膜剂，口腔膜剂相比原研片剂溶出大幅增快，膜剂相比片剂体积更小，给药更方便，饮食影响更小，不容易流失；

25、（2）吸收更快，个体差异小，起效更快，让患者更快入睡；

26、（3）遇水黏度大，吸附力强，原位吸收，流失少，生物利用度更高。

27、（4）所用成膜材料为高分子材料，遇水黏度大，粘附力强，可原位吸收，不容易滑落。