用于治疗肾脏疾病的组合物和方法与流程

本公开部分地涉及治疗肾脏疾病或肾脏相关疾病或病症的方法，属于医药领域。

背景技术：

1、肾脏疾病包括一定范围的病况，所述病况可以导致肾脏功能的丧失，并且在一些情况下可以是致命的。正常发挥机能的肾脏从血液中过滤出废物和过多的流体，然后将它们排泄在尿中。当慢性肾脏疾病达到晚期时，危险水平的流体、电解质和废物可以在血流中积累。如果不治疗，肾脏疾病会进展到终末期肾衰竭，如果没有人工过滤(透析)或肾移植则终末期肾衰竭是致命的。因此，对用于治疗肾脏疾病的有效疗法存在着高度的、尚未满足的需求。

技术实现思路

1、本公开部分地涉及治疗肾脏疾病或肾脏相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂(抑制剂)或激活素和/或gdf拮抗剂(抑制剂)的组合。在某些方面，本公开涉及降低肾脏疾病的进展速度的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在某些方面，本公开涉及降低肾脏疾病的严重性的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在某些方面，本公开涉及降低肾脏相关疾病事件(例如，肾脏组织损害、纤维化和/或炎症)的频次的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在某些方面，本公开涉及治疗肾脏疾病的一种或多种并发症(例如，肾脏组织损害、纤维化和/或炎症)的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在某些方面，本公开涉及预防肾脏疾病的一种或多种并发症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在某些方面，本公开涉及降低肾脏疾病的一种或多种并发症的进展速度的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在某些方面，本公开涉及减少肾脏疾病的一种或多种并发症的严重性的方法，包括向有需要的患者施用有效量的激活素和/或gdf拮抗剂，或激活素和/或gdf拮抗剂的组合。在一些实施方案中，所述方法可以降低肾脏相关疾病事件的频次。在一些实施方案中，所述方法可以减少肾脏相关疾病事件的严重性。在一些实施方案中，本文所述的方法涉及延缓肾脏疾病的临床进展(恶化)。在一些实施方案中，除了所述一种或多种激活素和/或gdf拮抗剂以外，进一步向所述患者施用一种或多种用于治疗肾脏疾病的支持疗法或活性剂。例如，还可以向所述患者施用一种或多种支持疗法或活性剂，例如，血管紧张素转化酶(ace)抑制剂，血管紧张素ii受体阻滞剂，利尿药或利尿剂，任选地与低盐饮食结合，他汀类药物，激素红细胞生成素，任选地与铁补充剂、静脉内(iv)流体补充剂、钙和/或维生素d补充剂、磷酸盐粘结剂、钙、葡萄糖或聚苯乙烯磺酸钠(kayexalate、kionex)、血液透析、腹膜透析和/或肾移植结合。用于肾脏疾病的一些示例性药物为(呋塞米)、(托塞米)、(依他尼酸)和利尿酸钠。在某些优选的实施方案中，根据本文所述的方法使用的激活素和/或gdf拮抗剂是下列中的一种或多种的抑制剂(拮抗剂)，或抑制剂(拮抗剂)的组合：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf11、gdf3、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic1b、smad2和smad3。

2、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制gdf11的作用剂(例如，gdf11拮抗剂)。对gdf11抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合gdf11。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合gdf11。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制gdf11的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(ligand trap)(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制gdf11的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

3、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制gdf8的作用剂(例如，gdf8拮抗剂)。对gdf8抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合gdf8。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合gdf8。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制gdf8的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制gdf8的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf11、gdf3、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

4、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制gdf3的作用剂(例如，gdf3拮抗剂)。对gdf3抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合gdf3。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合gdf3。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制gdf3的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制gdf3的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

5、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制gdf1的作用剂(例如，gdf1拮抗剂)。对gdf1抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合gdf1。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合gdf1。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制bmp6的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制gdf1的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

6、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制nodal的作用剂(例如，nodal拮抗剂)。对nodal抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合nodal。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合nodal。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制nodal的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制nodal的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

7、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制cryptic的作用剂(例如，cryptic拮抗剂)。对cryptic抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合cryptic。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合cryptic。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制cryptic的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制cryptic的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic 1b、smad2和smad3。

8、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制cryptic 1b的作用剂(例如，cryptic1b拮抗剂)。对cryptic 1b抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合cryptic 1b。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合cryptic 1b。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制cryptic 1b的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制cryptic 1b的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、smad2和smad3。

9、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)的作用剂(例如，激活素拮抗剂)。对激活素抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合激活素。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合激活素。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制激活素的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制激活素的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic1b、smad2和smad3。在某些优选的实施方案中，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制激活素b的作用剂。

10、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制actrii(例如，actriia和/或actriib)的作用剂(例如，actrii拮抗剂)。对actrii抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合actrii。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合actrii。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制actrii的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制actrii的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

11、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制alk4的作用剂(例如，alk4拮抗剂)。对alk4抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合alk4。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合alk4。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制alk4的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制alk4的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

12、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制alk5的作用剂(例如，alk5拮抗剂)。对alk5抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合alk5。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合alk5。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制alk5的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制alk5的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

13、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制alk7的作用剂(例如，alk7拮抗剂)。对alk7抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合alk7。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合alk7。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制alk7的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制alk7的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk5、alk4、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。

14、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制smad2的作用剂(例如，smad2拮抗剂)。对smad2抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合smad2。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合smad2。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制smad2的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制smad2的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b和smad3。

15、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合是至少抑制smad3的作用剂(例如，smad3拮抗剂)。对smad3抑制的效应可以例如使用基于细胞的测定法来确定，包括本文所述的那些(例如，smad信号传导报告基因测定法)。因此，在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以至少结合smad3。配体结合活性可以例如使用结合亲和性测定法(包括本文所述的那些)来确定。在一些实施方案中，本公开的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合至少以至少1x10-7m(例如，至少1x10-8m、至少1x10-9m、至少1x10-10m、至少1x10-11m或至少1x10-12m)的kd结合smad3。如本文所述，可以根据本文所述的方法和用途使用多种抑制smad3的激活素和/或gdf拮抗剂，包括例如，配体捕获物(例如，actrii多肽、促滤泡素抑制素多肽和flrg多肽)、抗体、小分子、核苷酸序列及其组合。在某些实施方案中，抑制smad3的激活素和/或gdf拮抗剂或拮抗剂的组合可以进一步抑制下列中的一种或多种：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素ab、激活素c、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和/或激活素be)、gdf8、gdf3、gdf11、gdf1、nodal、actriia、actriib、alk4、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b和smad2。

16、在某些方面，根据本文所述的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂是actrii多肽。术语“actrii多肽”整体上是指天然存在的actriia和actr iib多肽以及它们的截短形式和变体，诸如本文所述的那些。优选地，actrii多肽包括，基本上由下列组成或由下列组成：actrii多肽配体结合结构域或其修饰形式(变体)。例如，在一些实施方案中，actriia多肽包括，基本上由下列组成或由下列组成：actriia多肽的actriia配体结合结构域，例如，actriia细胞外结构域的一部分。相似地，actriib多肽可以包括，基本上由下列组成或由下列组成：actriib多肽的actriib配体结合结构域，例如，actriib细胞外结构域的一部分。优选地，根据本文所述的方法使用的actrii多肽是可溶性多肽。

17、在某些方面，本公开涉及包含actriia多肽的组合物及其用途。例如，在一些实施方案中，本公开的actriia多肽包含与seq id no:9或10的氨基酸30-110的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的actriia多肽包含与在seq id no:9的氨基酸21-30中的任一个对应的残基处开始(例如，在氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始)并在seq id no:9的氨基酸110-135中的任一个对应的位置处终止(例如，在氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处终止)的一部分actriia至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，actriia多肽可以包含与seq idno:9的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，actriia多肽可以包含与seq id no:11的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在进一步另外的实施方案中，actriia多肽可以包含与seq id no:12的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还有的另外的实施方案中，actriia多肽可以包含与seq id no:177的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还进一步的其他实施方案中，actriia多肽可以包含，基本上由下列组成，或由下列组成：与seq id no:178的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还进一步的其他实施方案中，actriia多肽可以包含，基本上由下列组成，或由下列组成：与seq id no:179的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

18、在其他方面中，本公开涉及包含actriib多肽的组合物及其用途。例如，在一些实施方案中，本公开的actriib多肽包含与seq id no:1的氨基酸29-109的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:1的氨基酸29-109的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸[天然存在的(e或d)或人工酸性氨基酸]。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:1的氨基酸25-131的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:1的氨基酸25-131的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与在seq id no:1的氨基酸20、21、22、23、24、25、26、27、28或29中的任一个对应的残基处开始并在seq id no:1的氨基酸109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134中的任一个对应的残基处终止的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与在seq id no:1的氨基酸20、21、22、23、24、25、26、27、28或29中的任一个对应的残基处开始并在seq id no:1的氨基酸109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134中的任一个对应的残基处终止的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:1的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:1的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列,其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq idno:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的另外的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq idno:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq idno:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的另外的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:4的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:4的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的另外的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:5的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:5的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的另外的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:6的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:6的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的另外的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:181的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在其他的实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:181的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:182的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:182的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:184的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:184的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:187的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:187的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:188的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:189的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:190的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:192的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:192的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:193的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq idno:193的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:196的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:196的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:197的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:198的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:199的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在还有的进一步的其他实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:201的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，actriib多肽可以包含与seq id no:201的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述actriib多肽在关于seq id no:1的位置79处包含酸性氨基酸。

19、如本文所述，actrii多肽及其变体可以是同型多聚体，例如，同型二聚体、同型三聚体、同型四聚体、同型五聚体和更高阶的同型多聚体复合物。在某些优选的实施方案中，actrii多肽及其变体是同型二聚体。在某些实施方案中，本文所述的actrii多肽二聚体包括与第二actrii多肽共价或非共价缔合的第一actrii多肽，其中所述第一多肽包含actrii结构域和相互作用对的第一成员(或第二成员)(例如，免疫球蛋白的恒定结构域)的氨基酸序列，且所述第二多肽包含actrii多肽和所述相互作用对的第二成员(或第一成员)的氨基酸序列。

20、在某些方面，actrii多肽(包括其变体)可以是融合蛋白。例如，在一些实施方案中，actrii多肽可以是融合蛋白，所述融合蛋白包含actrii多肽结构域和一个或多个异源(非-actrii)多肽结构域。在一些实施方案中，actrii多肽可以是融合蛋白，所述融合蛋白具有来源于actrii多肽的氨基酸序列(例如，actrii受体或其变体的配体结合结构域)作为一个结构域以及一个或多个异源结构域，所述异源结构域提供所需的特性，诸如改善的药代动力学、更容易的纯化、对特定组织的靶向，等等。例如，融合蛋白的结构域可以增强体内稳定性、体内半衰期、摄取/给药、组织定位或分布、蛋白复合物的形成、融合蛋白的多聚化和/或纯化中的一种或多种。任选地，融合蛋白的actrii多肽结构域与一个或多个异源多肽结构域直接连接(融合)，或插入序列诸如接头可以定位在actrii多肽的氨基酸序列和一个或多个异源结构域的氨基酸序列之间。在某些实施方案中，actrii融合蛋白包含定位在异源结构域和actrii结构域之间的相对无结构化的接头。这种无结构化的接头可以对应于actrii的细胞外结构域的c-末端(“尾”)处的大致15个氨基酸无结构化区，或其可以是相对地不具有二级结构的3至15、20、30、50或更多个氨基酸之间的人工序列。接头可以富含甘氨酸和/或脯氨酸残基，并且例如，可以含有苏氨酸/丝氨酸和甘氨酸的重复序列。接头的实例包括，但不限于，序列tggg(seq id no:217)、ggg(seq id no:223)、gggg(seq id no:222)、tgggg(seq id no:219)、sgggg(seq id no:220)、gggs(seq id no:224)和sggg(seq idno:218)。在一些实施方案中，actrii融合蛋白可以包含免疫球蛋白的恒定结构域，包括，例如，免疫球蛋白的fc部分。例如，衍生自igg(igg1、igg2、igg3或igg4)、iga(iga1或iga2)、ige或igm免疫球蛋白的fc结构域的氨基酸序列。例如，免疫球蛋白结构域的fc部分可以包含，基本上由下列组成，或由下列组成：与seq id no:135-149中的任一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。这样的免疫球蛋白结构域可以包含一个或多个氨基酸修饰(例如，缺失、添加和/或置换)，所述氨基酸修饰赋予改变的fc活性，例如，减少一个或多个fc效应器功能。在一些实施方案中，actrii融合蛋白包含如式a-b-c中所示的氨基酸序列。例如，b部分是n-和c-末端截短的actrii多肽，例如，如本文所述的那样。a和c部分可以单独地为0、1或多于一个氨基酸，并且a和c部分两者与b是异源的。a和/或c部分可以经由接头序列与b部分连接。在某些实施方案中，actrii融合蛋白包含前导序列。前导序列可以是天然的actrii前导序列或异源的前导序列。在某些实施方案中，前导序列是组织纤溶酶原激活剂(tpa)前导序列(例如，seq id no:215)。

21、actrii多肽(包括其变体)可以包含纯化子序列，诸如表位标签、flag标签、多组氨酸序列和gst融合体。任选地，actrii多肽包含一个或多个修饰的氨基酸残基，所述修饰的氨基酸残基选自：糖基化氨基酸、聚乙二醇化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸和/或与脂质部分缀合的氨基酸。actrii多肽可以包含至少一个n-连接糖，并且可以包含两个、三个或更多个n-连接糖。这样的多肽还可以包含o-连接糖。通常，优选actrii多肽表达在适宜地介导多肽的天然糖基化的哺乳动物细胞系中以便消除在患者内的有害免疫应答的可能性。actrii多肽可以在多种糖基化所述蛋白的细胞系中以适合于患者使用的方式生产，所述细胞系包括工程化昆虫或酵母细胞和哺乳动物细胞，诸如cos细胞、cho细胞、hek细胞和nso细胞。在一些实施方案中，actrii多肽被糖基化并且具有可获自中国仓鼠卵巢细胞系的糖基化模式。在一些实施方案中，本公开的actrii多肽表现出在哺乳动物(例如，小鼠或人)中至少4、6、12、24、36、48或72小时的血清半衰期。任选地，actrii可以表现出在哺乳动物(例如，小鼠或人)中至少6、8、10、12、14、20、25或30天的血清半衰期。

22、在某些方面，本公开提供了药物制剂，所述药物制剂包含本公开的一种或多种actrii拮抗剂和药学上可接受的载体。药物制剂还可以包含一种或多种附加的活性剂诸如用来治疗肾脏疾病的化合物，特别是治疗或预防肾脏疾病的一种或多种并发症(例如，肾脏组织损害、纤维化和/或炎症)的化合物。通常，药物制剂将优选地是无热原的(意指含有的热原程度达到监管用于治疗用途的产品质量的法规所要求的程度)。

23、在某些情况下，当将本公开的actrii拮抗剂或拮抗剂的组合施用于本文所述的病症或病况时，在施用actrii拮抗剂期间监测对血液红细胞的效应，或确定或调整actrii拮抗剂的施用剂量以便减少对血液红细胞的不期望的效应可以是合乎需要的。例如，血液红细胞水平、血红蛋白水平或红细胞比容水平的升高可以导致血压的不期望的升高。

24、在某些方面，根据本公开的方法和用途使用的激活素和/或gdf拮抗剂是抗体或抗体的组合。在一些实施方案中，所述抗体至少结合actrii(actriia和/或actriib)。在某些实施方案中，与actrii结合的抗体抑制actrii信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与actrii结合的抗体抑制一种或多种gdf配体、i型受体或辅助受体与actrii的结合。在某些实施方案中，与actrii结合的抗体抑制一种或多种gdf配体与actrii的结合，所述gdf配体选自：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)、gdf8、gdf11、gdf1、nodal、gdf3、cryptic、cryptic 1b、alk4、alk5、alk7、smad2和smad3。在一些实施方案中，所述抗体至少结合alk4。在某些实施方案中，与alk4结合的抗体抑制alk4信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与alk4结合的抗体抑制一种或多种gdf配体、ii型受体或辅助受体与alk4的结合。在某些实施方案中，与alk4结合的抗体抑制一种或多种gdf配体与alk4的结合，所述gdf配体选自：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)、gdf8、gdf11、gdf1、nodal、gdf3、alk5、alk7、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。在一些实施方案中，所述抗体至少结合alk5。在某些实施方案中，与alk5结合的抗体抑制alk5信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与alk5结合的抗体抑制一种或多种gdf配体、ii型受体或辅助受体与alk5的结合。在某些实施方案中，与alk5结合的抗体抑制一种或多种gdf配体与alk5的结合，所述gdf配体选自：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)、gdf8、gdf11、gdf1、nodal、gdf3、alk4、alk7、cryptic、cryptic1b、smad2和smad3。在一些实施方案中，所述抗体至少结合alk7。在某些实施方案中，与alk7结合的抗体抑制alk7信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与alk7结合的抗体抑制一种或多种gdf配体、ii型受体或辅助受体与alk7的结合。在某些实施方案中，与alk7结合的抗体抑制一种或多种gdf配体与alk7的结合，所述gdf配体选自：激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)、gdf8、gdf11、gdf1、nodal、gdf3、alk4、alk5、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。在一些实施方案中，所述抗体至少结合gdf11。在某些实施方案中，与gdf11结合的抗体抑制actrii信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与gdf11结合的抗体抑制gdf11-actrii结合和/或gdf11-alk结合(例如，gdf11-alk4、gdf11-alk5和/或gdf11-alk7结合)。在一些实施方案中，所述抗体至少结合gdf8。在某些实施方案中，与gdf8结合的抗体抑制actrii信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与gdf8结合的抗体抑制gdf8-actrii结合和/或gdf8-alk结合(例如，gdf8-alk4、gdf8-alk5和/或gdf8-alk7结合)。在一些实施方案中，所述抗体至少结合gdf3。在某些实施方案中，与gdf3结合的抗体抑制actrii信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，与gdf3结合的抗体抑制gdf3-actrii结合和/或gdf3-alk结合(例如，gdf3-alk4、gdf3-alk5和/或gdf3-alk7结合)。在一些实施方案中，所述抗体结合激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)。在某些实施方案中，结合激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)的抗体抑制actrii信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，结合激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)的抗体抑制激活素-actrii结合和/或激活素-alk结合(例如，激活素-alk4、激活素-alk5和/或激活素-alk7结合)。在一些实施方案中，所述抗体结合激活素b。在某些实施方案中，结合激活素b的抗体抑制actrii信号传导，任选地如在基于细胞的测定法(诸如本文所述的那些)中测量的。在某些实施方案中，结合激活素b的抗体抑制激活素b-actrii结合和/或激活素b-alk结合(例如，激活素b-alk4、激活素b-alk5和/或激活素b-alk7结合)。在一些实施方案中，所述抗体是与actriib、actriia、alk4、alk5、alk7、gdf11、gdf8、激活素、gdf1、nodal、gdf3、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3中的一种或多种结合的多特异性抗体，或多特异性抗体的组合。在某些方面中，所述多特异性抗体或多特异性抗体的组合在基于细胞的测定法中抑制下列中的一种或多种的信号传导：actriib、gdf11、gdf8、激活素、gdf3、gdf1、nodal、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。在一些实施方案中，抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单链抗体、f(ab’)2片段、单链双抗体、串联单链fv片段、串联单链双抗体或包含单链双抗体和免疫球蛋白重链恒定区的至少一部分的融合蛋白。

25、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是小分子抑制剂或小分子抑制剂的组合。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少actrii(例如，actriia和/或actriib)的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少alk4的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少alk5的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少alk7的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少gdf11的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少gdf8的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少gdf1的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少nodal的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少cryptic的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少cryptic 1b的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少smad2的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少smad3的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少gdf3的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少激活素b的抑制剂。

26、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是核酸抑制剂或核酸抑制剂的组合。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少actrii(例如，actriia和/或actriib)的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少alk4的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少alk5的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少alk7的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少gdf11的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少gdf8的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少gdf1的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少nodal的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少cryptic的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少cryptic 1b的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少smad2的抑制剂。在一些实施方案中，所述小分子抑制剂是至少smad3的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少gdf3的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少激活素(例如，激活素a、激活素b、激活素c、激活素ab、激活素ac、激活素bc、激活素e、激活素ae和激活素be)的抑制剂。在一些实施方案中，所述核酸抑制剂是至少激活素b的抑制剂。

27、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是促滤泡素抑制素多肽。在一些实施方案中，所述促滤泡素抑制素多肽包含与seq id no:150的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述促滤泡素抑制素多肽包含与seq id no:151的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述促滤泡素抑制素多肽包含与seq id no:152的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述促滤泡素抑制素多肽包含与seq id no:153的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述促滤泡素抑制素多肽包含与seq id no:154-160的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

28、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是flrg多肽。在一些实施方案中，所述flrg多肽包含与seq id no:161-164的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

29、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是wfikkn1多肽。在一些实施方案中，所述wfikkn1多肽包含与seq id no:165-167的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

30、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是wfikkn2多肽。在一些实施方案中，所述wfikkn1多肽包含与seq id no:168-172的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

31、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是lefty多肽。在一些实施方案中，所述wfikkn1多肽包含与seq id no:173-174的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

32、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是cerbrus多肽。在一些实施方案中，所述wfikkn1多肽包含与seq id no:175的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

33、在某些方面，所述激活素和/或gdf拮抗剂是coco多肽。在一些实施方案中，所述wfikkn1多肽包含与seq id no:176的氨基酸序列中的至少一个至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

34、在某些方面，本公开涉及一种或多种激活素和/或gdf拮抗剂，任选地与一种或多种其他用于治疗肾脏疾病的支持疗法或活性剂组合，在制备用于治疗、预防或降低如本文所述的肾脏疾病或肾脏疾病的一种或多种并发症的进展速度和/或严重性的药物中的用途。在某些方面，本公开涉及一种或多种激活素和/或gdf拮抗剂，任选地与一种或多种其他用于治疗肾脏疾病的支持疗法或活性剂组合，用于治疗、预防或降低如本文所述的肾脏疾病或肾脏疾病的一种或多种并发症的进展速度和/或严重性。

35、本公开至少提供了用于治疗性用途的作用剂(例如细胞信号传导的拮抗剂)的组合。此类拮抗剂可以包括激活素和/或生长分化因子(gdf)拮抗剂中的至少一种，包括，例如，激活素、gdf8、gdf11、gdf3、gdf1、nodal、激活素受体iia型(actriia)、actriib、alk4、alk5、alk7、cripto-1、cryptic、cryptic 1b、smad2和smad3。所述作用剂可以通过至少一个共价键或非共价键彼此形成多聚体复合物。这些多聚体复合物的一些示例性结构显示于图5和6中。此类作用剂的可能的二聚体的示例列表如下：

36、可能的异源二聚体：

37、i.i型-ii型异源二聚体:alk4:actriib；alk4:actriia；alk4:bmprii；alk4:misrii；alk5:actriib；alk5:actriia；alk5:bmprii；alk5:misrii；alk7:actriib；alk7:actriia；alk7:bmprii；alk7:misrii；alk1:actriib；alk1:actriia

38、ii.1型-1型异源二聚体:alk1:alk4；alk1:alk5；alk1:alk7；alk4:alk5；alk4:alk7；alk5:alk7

39、iii.ii型-ii型异源二聚体:actriia:actriib；；actriia:bmprii；actriia:misrii；actriib:bmprii；actriib:misrii

40、iv.辅助受体异源二聚体:cryptic:cripto；cryptic:cryptic 1b；cripto:cryptic 1b；alk1:cryptic；alk1:cryptic 1b；alk1:cripto；alk4:cryptic；alk4:cryptic1b；alk4:cripto；alk5:cryptic；alk5:cryptic 1b；alk5:cripto；alk7:cryptic；alk7:cryptic 1b；alk7:cripto；actriia:cryptic；actriia:cryptic 1b；actriia:cripto；actriib:cryptic；actriib:cryptic1b；actriib:cripto；bmprii:cryptic；bmprii:cryptic1b；bmprii:cripto；misrii:cryptic；misrii:cryptic 1b；misrii:cripto

41、可能的同型二聚体:

42、alk4:alk4；alk5:alk5；alk7:alk7；actriia:actriia；actriib:actriib；cripto:cripto；cryptic 1b:cryptic 1b；cryptic-cryptic

43、作为单二聚体用于二聚作用的其他拮抗剂：

44、配体(例如，激活素a、b、c和e；gdf8；gdf11；gdf3；gdf1；和nodal)的抑制剂(例如，抗体、小分子、rna干扰等)

45、i型受体(例如，alk4、alk5和alk7)的抑制剂(例如，抗体、小分子、rna干扰等)

46、ii型受体(例如，actriia和actriib)的抑制剂(例如，抗体、小分子、rna干扰等)

47、辅助受体(例如，cripto、cryptic和cryptic-1b)的抑制剂(例如，抗体、小分子、rna干扰等)

48、smad蛋白(例如，smad2和smad3)的抑制剂(例如，抗体、小分子、rna干扰等)

49、天然配体捕获物(天然存在的与一种或多种激活素/gdf蛋白结合的蛋白)(例如，wfikkn1、wfikkn2、fst、flrg、dan-相关蛋白cerberus和coco、lefty a、lefty b、wfikkn1和wfikkn2)。

50、低聚体和聚合物可以使用如本文以及至少在图5和6中所示的策略来形成。例如，四聚体可以利用两个相同的或不同的异源二聚体或同型二聚体来形成。单体可以是列举的拮抗剂本身，或可以包含含有所列举的拮抗剂的融合蛋白。例如，单体可以包含alk4和fc结构域的融合蛋白，产生alk4-fc:alk4-fc的同型二聚体或alk4-fc和另一作用剂(例如，actbriia-fc)的异源二聚体。另外，alk4可以与其自身或作为单二聚体的另一作用剂(例如，alk5)融合，产生alk4-alk4:alk4-alk4或alk4-alk5:alk4-alk5的同型二聚体，或包含alk4-alk4或alk4-alk5的异源二聚体。因此，可能的二聚体还包括包含以不同的取向融合的相同作用剂的那些。例如，alk4-alk5:actriia-actriib和alk5-alk4:actriia:actriib可以形成不同的异源二聚体结构。