一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途。

背景技术：

1、紫杉醇(paclitaxel)，一种常见的天然抗肿瘤药物，其通过微管蛋白稳定作用抑制细胞有丝分裂，从而诱导肿瘤细胞死亡，具有良好抗肿瘤疗效，目前已被fda批准应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗。紫杉醇结构复杂、水溶性差，其水中溶解度仅为0.25μg/ml，且生物利用度低，因此将其制备为静脉内注射或滴注的制剂具有一定的技术难度。上市紫杉醇注射液为聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的混合溶液(v:v＝50:50)，静脉滴注前，仍需使用0.9％氯化钠注射液与5％葡萄糖注射液稀释，而聚氧乙烯蓖麻油具有明显的毒性，其体内降解时易引发机体释放组胺，从而导致支气管痉挛、呼吸急促、皮疹等急性超敏反应的发生，因此在用药时需提前口服或注射地塞米松、西咪替丁等脱敏药物。此外，紫杉醇无靶向性，对正常细胞毒副作用较大，常见的不良反应有骨髓抑制、神经毒性、脱发等。

2、为解决目前上述问题，研究人员致力于紫杉醇新制剂的研究，包括胶束、乳剂、微球、凝胶、胶囊等多种紫杉醇递送系统相继问世，但该类制剂在制备过程中需要加入大量聚合物辅料，常存在载药量低、药物易泄露等缺点，且部分辅料存在体内安全性问题，不良反应发生率高。一种直接提高紫杉醇水溶性的方法是基于结构修饰策略合成水溶性紫杉醇衍生物，但合成衍生物常存在体内难降解或降解产物种类多等缺陷，进而导致其药效差、副作用多，阻碍了相关制剂的进一步开发。因此，开发一类具有较高药效且安全性高的新制剂是紫杉醇新药研发的关键，其中，除关注药物自身抗肿瘤活性外，辅料的选择至关重要，应选用生物可降解、无毒、无免疫原性的辅料。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种紫杉醇衍生物缓释剂，以解决紫杉醇水溶性差、临床转化困难等问题。

2、本发明还要解决的技术问题是提供上述紫杉醇衍生物缓释剂的制备方法。

3、本发明还要解决的技术问题是提供上述紫杉醇衍生物缓释剂的用途。

4、为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种紫杉醇衍生物缓释剂。

5、所述紫杉醇衍生物缓释剂包括紫杉醇衍生物、水性介质；在一些实施例中，所述紫杉醇衍生物缓释剂还包括药用高分子辅料，其中，紫杉醇衍生物与辅料分子可形成氢键等多种分子间相互作用，两者混合后可共组装，从而制备缓释系统，实现药物的缓慢释放。

6、其中，所述紫杉醇衍生物和水性介质的用量比为5-100mg：1ml，优选为5-60mg：1ml，进一步优选为5mg：1ml。

7、其中，所述紫杉醇衍生物和药用高分子辅料的质量比为5-100：0-60，优选为5-50：5-60，进一步优选为5：20。

8、在一些实施例中，所述紫杉醇衍生物缓释剂包括紫杉醇衍生物、透明质酸钠、0.9％氯化钠注射液；在一些实施例中，所述紫杉醇衍生物、透明质酸钠、0.9％氯化钠注射液的用量比为5-100mg：0-60mg：1ml，在一些实施例中为3-7mg：10-30mg：1ml，在一些实施例中为5mg：20mg：1ml。

9、其中，所述紫杉醇衍生物选用一类水溶性紫杉醇衍生物，包括紫杉醇-2’-磺基乙酸酯、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯中的任意一种或者几种的组合。

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12、其中，所述药用高分子辅料包括透明质酸钠、壳聚糖、明胶、果胶、海藻酸盐、泊洛沙姆、卡波姆、聚卡波菲、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种的组合，优选为透明质酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆和卡波姆中的任意一种或几种的组合，进一步优选为透明质酸钠。

13、其中，所述水性介质包括纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、50％葡萄糖注射液、1.4％碳酸氢钠注射液、5％碳酸氢钠注射液、1.84％乳酸钠注射液、11.2％乳酸钠注射液、20％甘露醇注射液和25％山梨醇注射液中的任意一种，优选为纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液中的任意一种，进一步优选为0.9％氯化钠注射液。

14、为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了上述紫杉醇衍生物缓释剂的制备方法。

15、一种方法为，按照配方比，向高分子辅料中加入水性介质，将药用高分子辅料和水性介质进行第一充分混匀，得到辅料系统；将紫杉醇衍生物加入所述辅料系统中，进行第二充分混匀，得到紫杉醇衍生物缓释剂。

16、其中，所述第一充分混匀为普通混匀或超声混匀；所述第二充分混匀为通过超声混匀。

17、另一种方法为，按照配方比，将紫杉醇衍生物加水性介质中，进行第一充分混匀，得到紫杉醇衍生物系统；将药用高分子辅料加入所述紫杉醇衍生物系统中，进行第二充分混匀，得到紫杉醇衍生物缓释剂。

18、其中，所述第一充分混匀为通过超声混匀；所述第二充分混匀为普通混匀或超声混匀。

19、为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了上述紫杉醇衍生物缓释剂在制备治疗肿瘤产品中的应用。

20、其中，所述肿瘤为恶性肿瘤，包括腹膜转移癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤。

21、其中，所述产品包括药品。

22、有益效果：

23、(1)本发明制备的一类紫杉醇衍生物缓释剂，克服了紫杉醇水溶性差、临床转化困难等问题，其选用水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，避免市售紫杉醇注射液处方中聚氧乙烯蓖麻油的使用，选用具有良好生物相容性的药用高分子材料如透明质酸钠等为辅料，可降低不良反应发生率，增加该药品在临床使用的顺应性和安全性，制备得到的紫杉醇衍生物缓释剂为乳白色胶状物质，粘度大、流动性差，其可直接注射至处于生长期的肿瘤或细胞减灭术后的肿瘤切除部位，通过缓慢持续释药，提高药效，降低毒副作用，减少或避免肿瘤复发，从而使紫杉醇的临床应用不局限于静脉全身治疗。

24、(2)本发明中紫杉醇衍生物缓释剂的处方组成简单，涉及组分来源广泛、易获取；其制备方法便捷、易控，仅需按组分含量称量，混匀即可，生产成本低，有助于企业实现大规模生产。

25、(3)相对于市售紫杉醇注射液，本发明制备的紫杉醇衍生物缓释剂可长期储存于注射部位，且无突释及药物大量入血现象，在裸鼠结直肠癌腹膜转移治疗中显示出稍优于市售紫杉醇注射液的抗肿瘤疗效，同时降低了紫杉醇的全身毒性。

26、(4)本发明制备的紫杉醇衍生物缓释剂可用于腹膜转移癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤的治疗。

27、(5)本发明制备的紫杉醇衍生物缓释剂可直接浸润肿瘤，具有缓释作用，可用于恶性肿瘤的局部注射，通过缓慢持续释药提高化疗效果，其还可局部注射至细胞减灭术后的肿瘤切除部位，通过消灭游离肿瘤细胞及微小病灶，减少及避免肿瘤复发，提高患者生存期。