一种杂环化合物的应用的制作方法

本发明涉及一种杂环化合物的应用，具体涉及其治疗肾脏疾病的应用，尤其是治疗iga肾病方面的应用。

背景技术：

1、蛋白尿是其中血液中的过量蛋白质渗漏至尿液中的疾患。蛋白尿可从24小时时段内在尿液中损失30mg蛋白质(称为微量白蛋白尿)进展至>300毫克/天(称为大量白蛋白尿)，随后达到24小时时段内3.5克蛋白质或更大的水平，或正常量的25倍。蛋白尿发生在肾脏的肾小球功能障碍时，导致体液在体内积聚(水肿)。已显示长期蛋白质泄漏导致肾衰竭。

2、iga肾病是最为常见的一种原发性肾小球疾病，是指肾小球系膜区以iga或iga沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球病。病变类型包括局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变、系膜增生性病变、新月体病变及硬化性病变等。其临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。

技术实现思路

1、本发明要解决的是现有治疗肾脏疾病的药物结构单一的问题。为此，本发明提供了一种杂环化合物在制备治疗肾脏疾病的药物中的应用。本发明的杂环化合物能够有效降低肾病患者的尿蛋白水平，改善肾小球滤过膜屏障功能，具有较好的治疗肾脏疾病的效果，尤其是治疗iga肾病的效果较好，且安全性较高。

2、本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。

3、本发明提供了一种杂环化合物在制备治疗肾脏疾病的药物中的应用；所述杂环化合物为如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

4、

5、其中，y为-(ch2)n-、-o-、-s-、或-nh-；

6、n为1或2；

7、r1为h或

8、r1-1和r1-2独立地为h或c1-c6烷基；

9、r2和r3独立地为h、f、-cl、-br、i、c1-c3烷基或被1、2、3或4个r2-1取代的c1-c3烷基；

10、r2-1独立地为f、-cl、-br、i或-oh；

11、r4为h、f、-cl、-br、i或-(c＝o)nr4-1r4-2；

12、r4-1和r4-2独立地为h或c1-c3烷基；

13、r5独立地为h、f、-cl、-br、-cn、-ora、-nrbrc、c1-c3烷基、c3-6环烷基、被1、2、3或4个r5-1取代的c1-c3烷基或被1、2、3或4个r5-2取代的c3-6环烷基；

14、ra独立地为h或c1-c3烷基；

15、rb和rc独立地为h或c1-c3烷基；

16、r5-1和r5-2独立地为f、-cl、-br、i或-oh；

17、p为0、1、2、3或4。

18、在某一方案中，所述的如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；某些基团的定义如下所述，下述内容未涉及的基团的定义如本发明任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：

19、在某一方案中，所述如式i所示的化合物具有式i-a所示结构：

20、

21、其中，r1、r2、r3和r4的定义如前述所述；r5a、r5b和r5c独立地为h、f、-cl、-br、-cn、-ora、-nrbrc、c1-c3烷基、c3-6环烷基、被1、2、3或4个r5-1取代的c1-c3烷基或被1、2、3或4个r5-2取代的c3-6环烷基；

22、ra独立地为h或c1-c3烷基；

23、rb和rc独立地为h或c1-c3烷基；

24、r5-1和r5-2独立地为f、-cl、-br或-oh。

25、在某一方案中，r2和r3独立地为h、c1-c3烷基或被1、2、3或4个r2-1取代的c1-c3烷基。

26、在某一方案中，r2-1为oh。

27、在某一方案中，r4为h、-br或-(c＝o)nr4-1r4-2。

28、在某一方案中，rb和rc独立地为c1-c3烷基。

29、在某一方案中，r5-1和r5-2为f。

30、在某一方案中，p为1、2或3。

31、在某一方案中，r1-1和r1-2中，所述c1-c6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为叔丁基。

32、在某一方案中，r1-1和r1-2中，所述c1-c6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为叔丁基。

33、在某一方案中，r2和r3中，所述c1-c3烷基或被1、2、3或4个r2-1取代的c1-c3烷基中的c1-c3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。

34、在某一方案中，r4-1和r4-2中，所述c1-c3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。

35、在某一方案中，r5中，所述c1-c3烷基或被1、2、3或4个r5-1取代的c1-c3烷基中的c1-c3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。

36、在某一方案中，r5中，所述c3-6环烷基或被1、2、3或4个r5-2取代的c3-6环烷基中的c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基。

37、在某一方案中，ra中，所述c1-c3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。

38、在某一方案中，rb和rc中，所述c1-c3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。

39、在某一方案中，r5a、r5b和r5c中，所述c1-c3烷基或被1、2、3或4个r5-1取代的c1-c3烷基中的c1-c3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。

40、在某一方案中，r5a、r5b和r5c中，所述被1、2、3或4个r5-1取代的c1-c3烷基独立地为-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-chchf2或-ch2cf3，优选为-chf2或-cf3。

41、在某一方案中，r5a、r5b和r5c中，所述c3-6环烷基或被1、2、3或4个r5-2取代的c3-6环烷基中的c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基。

42、在某一方案中，r1-1和r1-2独立地为h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选为h或叔丁基。

43、在某一方案中，r1-1和r1-2独立地为h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；优选为h或叔丁基。

44、在某一方案中，r2-1为-oh。

45、在某一方案中，ra独立地为h、-ch3或-ch2ch3；优选为h或-ch3。

46、在某一方案中，rb和rc独立地为h、-ch3或-ch2ch3；优选为-ch3。

47、在某一方案中，r1为h、

48、在某一方案中，r2和r3独立地为h、f、-br、-ch3或-ch2oh。

49、在某一方案中，r4为h、f、-br或

50、在某一方案中，r5独立地为h、f、-cl、-br、-cn、-oh、-och3、-nh2、-n(ch3)2、-ch3、环丙基、-ch2f、-chf2或-cf3；优选为h、f、-cl、-cn、-oh、-och3、-n(ch3)2、-ch3、环丙基、-chf2或-cf3。

51、在某一方案中，优选为

52、在某一方案中，r5a、r5b和r5c独立地为h、f、-cl、-br、-cn、-oh、-och3、-nh2、-n(ch3)2、-ch3、环丙基、-ch2f、-chf2或-cf3；优选为h、f、-cl、-cn、-oh、-och3、-n(ch3)2、-ch3、环丙基、-chf2或-cf3。

53、在某一方案中，r5a为h、f、-cl、-ch3、-ch2f、-chf2或-cf3；优选为f、-cl、-chf2或-cf3。

54、在某一方案中，r5b为h、f或-cf3。

55、在某一方案中，r5c为h、f、-cl、-cn、-oh、-och3、-n(ch3)2、-ch3、-cf3或环丙基。

56、在某一方案中，所述如式i所示的化合物为以下任一化合物：

57、

58、

59、

60、在某一方案中，所述肾脏疾病为局灶节段性肾小球硬化(fsgs)、微小病变肾病、糖尿病肾病、奥尔波特综合征、高血压肾病、肾病综合征、类固醇耐药性肾病综合征、膜性肾病、特发性膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(mpgn)、免疫复合物介导的mpgn、补体介导的mpgn、狼疮性肾炎、感染后肾小球肾炎、薄基底膜病、肾小球膜增生性肾小球肾炎、淀粉样变性肾病(优选原发性淀粉样变性肾病)、c1q肾病、快速进行性肾小球肾炎、抗gbm病(抗肾小球基底膜病)、c3肾小球肾炎、高血压性肾硬化、原发性肾小球疾病(优选iga肾病)；优选为iga肾病。

61、本发明还提供了一种杂环化合物在制备降低尿蛋白的药物中的应用，所述的杂环化合物如前任一方案所述。所述降低尿蛋白的药物可为降低与原发性肾小球疾病相关的尿蛋白的药物；所述原发性肾小球疾病优选为iga肾病。

62、本发明还提供了一种肾脏疾病的治疗方法，其包括向患者施用治疗有效量的杂环化合物；所述的杂环化合物如前任一方案所述。

63、在某一方案中，所述肾脏疾病可为局灶节段性肾小球硬化(fsgs)、微小病变肾病、糖尿病肾病、奥尔波特综合征、高血压肾病、肾病综合征、类固醇耐药性肾病综合征、膜性肾病、特发性膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎(mpgn)、免疫复合物介导的mpgn、补体介导的mpgn、狼疮性肾炎、感染后肾小球肾炎、薄基底膜病、肾小球膜增生性肾小球肾炎、淀粉样变性肾病(优选原发性淀粉样变性肾病)、c1q肾病、快速进行性肾小球肾炎、抗gbm病(抗肾小球基底膜病)、c3肾小球肾炎、高血压性肾硬化、原发性肾小球疾病(优选iga肾病)。

64、本发明还提供了一种降低尿蛋白的治疗方法，其包括向患者施用治疗有效量的杂环化合物；所述的杂环化合物如前任一方案所述。所述的降低尿蛋白可为降低与原发性肾小球疾病患者的尿蛋白；所述原发性肾小球疾病优选为iga肾病。

65、除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：

66、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journalof pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

67、术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

68、术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，且2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。

69、术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基，所述烷基包括c1-c6烷基、c1-c4烷基或c1-c3烷基等。所述烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

70、术语“环烷基”是指饱和的环烃基团，所述环烷基包括c3-6环烷基、c3-5环烷基或c3-4环烷基等。所述环烷基的实例包括但不限于环丙基或环丁基。

71、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

72、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。

73、术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。

74、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

75、本发明所用试剂和原料均市售可得。

76、本发明的积极进步效果在于：本发明的杂环化合物能够有效降低肾病患者的尿蛋白水平，改善肾小球滤过膜屏障功能，具有较好的治疗肾脏疾病的效果，尤其是治疗iga肾病的效果较好，且安全性较高。