阿法替尼注射剂及其制备方法与流程

本发明属于医药，本发明提供了一种阿法替尼的新剂型。具体涉及含有阿法替尼注射剂及其制备方法。

背景技术：

1、阿法替尼(afatinib)，是一种创新的抗癌靶向治疗药物，即新一代口服靶向药，为不可逆转地结合erbb家族的抗癌靶向药，是表皮生长因子受体(egfr)和人表皮生长因子受体2(her2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。阿法替尼能更有效地针对性地阻断引发癌细胞生长的讯号，减少或延缓癌细胞的增生。临床实验中，阿法替尼腹泻不良反应发生率：75％-96％，其中3级及以上腹泻发生率为：11％-15％。在所有治疗nsclc的替尼类药物中不良反应发生率最高(int.j.mol.sci.2021，22，792.)。消化系统不良反应可能为药物刺激胃肠道而引起肠蠕动改变，从而导致腹泻。因此，需要通过改变剂型来降低甚至消除药物的副作用。

2、鉴于阿法替尼已有药物制剂存在的不良反应：毒副作用很大，有诸如恶心、呕吐或腹泻等反应；耐药性差，例如高剂量长期使用势必会产生耐药性。因此，有必要开发一种新型的阿法替尼注射剂，填补了阿法替尼制剂领域的技术空白。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种阿法替尼注射剂及其制备方法，以缓解阿法替尼的不良反应。通过将阿法替尼制成注射制剂，避免服药后引起严重的消化系统不良反应，药物的安全性明显得到提高。

2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

3、在第一个方面中，本发明提供了一种阿法替尼注射剂，所述阿法替尼注射剂包含有效成分和辅料；

4、所述注射剂，按重量百分比计，包含活性组分0.1-60％、辅料0.1-99.9％。

5、进一步地，所述辅料选自溶媒、渗透压调节剂、ph调节剂、抗氧化剂、防腐剂或助悬剂中至少一种。

6、进一步地，所述注射剂包含按质量百分比计0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的渗透压调节剂。

7、进一步地，所述注射剂包含按质量百分比计0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的ph调节剂。

8、进一步地，所述注射剂包含按质量百分比计0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的抗氧化剂。

9、进一步地，所述注射剂包含按质量百分比计0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的防腐剂。

10、进一步地，所述注射剂包含按质量百分比计0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的助悬剂。

11、进一步地，所述注射剂包含按质量百分比计0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的渗透压调节剂、ph调节剂、抗氧化剂、防腐剂或助悬剂中至少一种。

12、进一步地，所述活性组分包括阿法替尼及其药学上可接受的盐。进一步地，所述活性组分的浓度为0.1-2mg/ml，优选为1、1.2、1.4、1.6、1.8、2mg/ml。具体地，所述注射剂包含按质量百分比计0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的活性组分。

13、进一步地，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油中至少一种。

14、进一步地，所述ph调节剂为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。

15、进一步地，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠(cmc-na)、甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、聚山梨酯80及其组合。助悬剂在溶媒中的含量因其特性而定，可以为0.1-30％因具体情况而定。助悬剂的组成可以是0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％聚山梨酯80，5-20％甘露醇+0.1-0.5％聚山梨酯80，5-20％山梨醇+0.1-0.5％聚山梨酯80等等。

16、进一步地，所述溶媒选自乙醇(例如无水乙醇、95％乙醇、98％乙醇、60-70％乙醇等)、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(dmso)、蒸馏水、注射用水、生理冲液、各种盐配制的缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水、柠檬酸盐缓冲盐水)、含15％甘露醇的生理盐水、浓度为1～10％的生理盐水、浓度为1～10％的食盐水、氯化钠注射液、林格氏溶液、等渗右旋糖注射液、无菌水等。

17、进一步地，所述抗氧化剂或防腐剂占所述注射剂总质量的0.005-0.1％。优选地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、丁基羟基甲苯醚、丁羟基甲苯、苯扎氯铵、维生素c、维生素e中的一种或两种。所述防腐剂选自苯酚、甲酚、苯甲醇、氯丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯中的一种或两种。

18、在第二个方面，本发明提供一种阿法替尼注射剂的制备方法，包括如下步骤：

19、s1、将辅料溶于部分溶媒中，得到溶液a；

20、s2、向溶液a中加入活性成分，同时调节混合液的ph，得到溶液b；

21、s3、向溶液b中加入剩余溶媒至处方量，将所得溶液除菌、分装，得到注射剂。

22、进一步地，所述ph为5～7，优选为5、6.8、7。

23、进一步地，s1中，部分溶媒为总溶媒用量的1/5～1/2。

24、进一步地，所述溶液除菌后过滤采用0.45或0.22μm的聚四氟乙烯滤芯或0.22μm微孔滤膜完成。

25、进一步地，所述除菌过程以静态方式进行。

26、进一步地，所述除菌采用蒸汽灭菌柜或水浴灭菌柜进行。

27、进一步地，所述除菌可以采用100-130℃灭菌1-10min。

28、在第三个方面，本发明提供了本发明第一个方面所述注射剂在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的用途。

29、其中，所述肿瘤类疾病包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，头癌，颈癌，结肠癌，肾癌，肾细胞癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，b细胞淋巴瘤，t细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。

30、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

31、(1)本发明提供的阿法替尼注射剂制备方法工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产；

32、(2)本发明通过控制注射剂的ph和辅料组分，能提高注射液的稳定性。

33、(3)本发明的阿法替尼注射剂通过注射给药，直接进入血液循环系统，避免胃肠道壁长时间接触而引起的胃肠道刺激，从而减少药物的胃肠道不良反应以及可能由此产生的其他不良反应。