一种甲硝唑缓释片及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体而言，涉及一种甲硝唑缓释片及其制备方法。

背景技术：

1、甲硝唑是一种硝基咪唑类抗生素，通过抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成来实现对厌氧微生物的杀灭作用，目前主要用于治疗滴虫病、阿米巴病及细菌性阴道病等；相关制剂主要为注射剂及规格200mg的口服片剂。

2、由于大剂量给药易发生恶心等不良反应，目前口服制剂以小规格为主，如200mg/片；而甲硝唑的吸收、代谢速度快，口服1-2h后即可达到血药浓度高峰，有效浓度通常仅能维持12h。因此用法通常为口服200mg甲硝唑，每日三次，持续5-10天，其弊端在于频繁服药导致患者依从性较差。

3、为此，申请号wo9520383公开了一种药物组合物，包括甲硝唑缓释颗粒、润滑剂、助流剂、稀释剂及余量甲硝唑混合、压片而成，所述甲硝唑缓释颗粒由甲硝唑、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、稀释剂、抗粘剂组成，药物组合物具有良好的缓释性，通过每日一次服药实现相似的生物等效性。另外杨春光的论文公开了一种甲硝唑缓释微丸，通过在微晶纤维素丸芯表面喷覆甲硝唑形成素丸，之后以eudragit ne 30d为包衣材料进行包衣，具有与参比试剂的生物等效性良好。但上述制剂的批内均一性较差，且在中性ph下溶出性能不理想。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明解决的问题是现有甲硝唑缓释剂的生物等效性仍不理想且溶出均一性较差。

2、为解决上述问题，本发明提供一种甲硝唑缓释片，由缓释颗粒650-700份、甲硝唑120-130份、崩解剂50-60份、助流剂2-5份、粘合剂80-90份、包衣材料20-30份组成，其中所述缓释颗粒包括微晶纤维素105-120份、甲硝唑430-450份、改性peg 90-100份。

3、优选的，所述缓释颗粒为由依次设置丸芯、涂覆层、包衣层组成的三层结构，所述丸芯由微晶纤维素组成，所述涂覆层由甲硝唑组成，所述包衣层含有甲硝唑。三层结构的缓释颗粒中甲硝唑形成的涂覆层的比表面积始终处于一定范围内，从而使缓释颗粒中的甲硝唑持续稳定的释放，同时包衣层内含有甲硝唑，能够使甲硝唑速释和缓释之间平缓过渡，避免甲硝唑浓度波动过大。

4、优选的，所述包衣层含有改性peg 90-100份、甲硝唑30-40份及助流剂2-3份。通过在包衣液中加入部分助流剂，使缓释颗粒表明携带有部分助流剂，有助于后序工序中混合均匀，从而进一步将初始溶出度的rsd控制在10％以内，有助于降低制剂因素导致的体内溶出、吸收速度差异，有助于保障速释部分甲硝唑的起效时间的均一性。

5、优选的，所述助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。

6、优选的，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉中的一种或几种。

7、优选的，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和红藻胶中的一种或多种。

8、优选的，包括：s1、制备缓释颗粒；s2、将缓释颗粒与处方量的助流剂、粘合剂、崩解剂及余量甲硝唑投料三维混合机内混合4-6min；s2、压片、包衣。

9、优选的，所述缓释颗粒采用下述方法制备：

10、s11、启动离心造粒机，加入处方量的微晶纤维素后，控制转速为500-550rpm、物料温度40-50℃、鼓风流量12-16l/min、喷气压力0.1-0.2mpa、风机频率20-30hz，以6-10ml/min喷入去离子水，过筛后烘干得丸芯；

11、s12、将丸芯放入负压式底喷流化床，将3-5％甲硝唑溶液从底部喷入进行包覆，进风温度40-50℃，喷雾压力为0.2-0.3mpa，风机频率为20-30hz，进料流量为3-10ml/min，结束后继续干燥10-30min得到微丸；

12、s13、将处方量的改性peg4000、甲硝唑、吐温80配置4-6％包衣液，对微丸进行包衣。

13、微晶纤维素熔点为76-78℃，采用湿法制粒机制粒时会融化粘在桨叶及桨底上，无法保证含量均匀度及工艺的可行性，甚至阻碍机器正常运转；申请人通过研究发现，将包衣用的底喷工艺用于甲硝唑包覆后，能够提高缓释颗粒的含量均匀度，释放稳定。

14、所述改性peg4000采用下述方法制备：

15、s131、向100ml二氯甲烷中加入peg400020g、对甲苯磺酰氯3.8g充分溶解，再加入过量三乙胺后室温下反应8h。加入5％nahco3溶液150ml搅拌萃取15min，液液预分离得到有机相；再加入无5g水硫酸钠后干燥4h，抽滤，旋蒸得到淡黄色固体。将该固体溶于100ml四氢呋喃，冰浴环境下缓慢加入200ml石油醚以析出白色沉淀，过滤，干燥得双端对甲苯酸酯基的聚乙二醇。

16、s132、取2g双端对甲苯酸酯基的聚乙二醇加入反应釜内，再加入10ml浓氨水，在130℃密闭反应9小时；冷却至室温后用50ml二氯甲烷进行萃取得到有机相；用35％氯化钠10ml洗涤2次后干燥5小时，抽滤、浓缩的粗品；取3g粗品溶于在40ml四氢呋喃中，冰浴环境下缓慢加入80ml石油醚以析出白色沉淀，过滤，干燥得双端氨基peg4000。

17、s133、将2g丙烯酸树脂加入到dmf：二氯甲烷＝3:1(v/v)的100ml混合溶液中，再加入5g双端氨基peg4000、0.72g壳聚糖和0.16g过硫酸钾，60℃下搅拌反应8h，用冷却无水乙醚沉淀，固液分离后50℃下真空干燥8h即得。

18、用丙烯酸树脂这一肠溶材料对peg4000进行改性，能够使缓释颗粒在ph≥6.0的环境下释放，保证片剂中部分甲硝唑突释后缓释颗粒内的甲硝唑能够平稳释放，通过包衣材料中的少量甲硝唑能够使速释与缓释之间平稳过渡，避免甲硝唑浓度波动过大；壳聚糖不仅具有生物相容性、生物黏附性、生物可降解性以及无毒等特，且是界发现的唯一带有正电的碱性多糖，能够与带负电的粘膜产生粘附以延长缓释颗粒在体内的滞留时间，使缓释颗粒内甲硝唑的溶出速率处于合理水平。

19、优选的，步骤s11中所述丸芯的粒径为300-420μm。当丸芯粒径在297-420μm时，缓释颗粒中甲硝唑包覆层厚度使缓释颗粒与其他物料混合均匀性好，能够在一定程度上提高初始溶出度的均一性，对于药效的稳定发挥至关重要。

20、相对于现有技术，本发明所述甲硝唑缓释片具有下述有益效果：1)本发明所述甲硝唑缓释片通过将活性成分分成速释、缓释两部分，速释部分直接与其他物料混合、压片，使片剂服用后快速达到一定的血药浓度；而缓释部分又分两部分，部分分布于包覆层以确保缓释部分的甲硝唑的比表面积波动小，能够持续稳定的释放，部分分布于包衣层使缓释与速释之间平稳过渡，避免血药浓度波动幅度大，可实现一日一次给药且缓释效果，不良反应小。2)在包衣层内加入部分助流剂以及限定丸芯的粒径以及采用底喷工艺形成涂覆层能够提高溶出均一性，体内溶出、吸收速率小，药效可预期性强；3)采用特定的崩解剂能够减少对主药成分的吸附作用，药效稳定。