一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶及其制备方法与流程

本发明涉及医药配制品，具体为一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、水凝胶是一种由亲水性聚合物交联得到的含有大量水分的软材料，具有包括适形性强、可降解、良好的生物相容性等优良的理化性能和生物学特性，因此，水凝胶产品在生物医药领域，包括药物递送、隔离防护、血管栓塞等植介入方面的应用备受关注。

2、然而，水凝胶植入体内后通过常规的超声影像学无法显影，导致研究人员无法方便有效的观察植入水凝胶在体内的位置、形状及降解情况。尽管围绕水凝胶的显影性能的研发有许多，但目前行之有效的方法极少，主要是通过引入密度与水不同的材料来实现超声可显影性，如在水凝胶中引入不溶于水的显影颗粒，中国专利申请(公开号为cn116077744a)公开了一种可吸收自显影水凝胶及其制备方法、应用，水凝胶的显影功能来源于缓冲液组分中阴离子和盐离子原位结合生成的无机纳米颗粒，但该方法存在一些问题，例如显影效果较差、植入体内后需要一段时间才能显影、水凝胶性能发生改变等；水凝胶中预先加入显影颗粒可以赋予水凝胶较好的显影效果，然而显影颗粒一般密度较大、沉降快，使用效果不稳定，而且其中引发争议最大的在于不溶于水的显影颗粒在水凝胶降解后，会长时间残留在人体内并可能发生迁移，这可能导致异物反应和血栓。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶及其制备方法，在不影响水凝胶的成胶性能的基础上，使提供的医用水凝胶在超声下清晰显影，实现水凝胶在人体内的实时观察，且可以完全降解无残留。

2、本发明一方面提供了一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶，由聚乙二醇前驱体溶液和含有气泡微球的多氨基交联剂溶液原位交联而成，所述聚乙二醇前驱体溶液由多臂聚乙二醇衍生物和缓冲a液组成。

3、作为一种优选的技术方案，所述多臂聚乙二醇衍生物选自3臂聚乙二醇衍生物、4臂聚乙二醇衍生物、6臂聚乙二醇衍生物、8臂聚乙二醇衍生物中的至少一种。

4、优选的，所述多臂聚乙二醇衍生物为醛基封端的多臂聚乙二醇衍生物，所述醛基封端的多臂聚乙二醇衍生物的醛基通过醚键、酰胺键、氨酯键、亚胺键或脲键与多臂聚乙二醇相连。

5、优选的，所述多臂聚乙二醇衍生物的数均分子量为10kda～20kda。

6、优选的，所述多臂聚乙二醇衍生物为酰胺键连接的苯醛基封端的4臂聚乙二醇，数均分子量为10kda。

7、作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇前驱体溶液中多臂聚乙二醇衍生物的质量分数为10-24％，优选为10-20％。

8、作为一种优选的技术方案，所述含有气泡微球的多氨基交联剂溶液的制备原料至少包括多氨基聚合物、血清白蛋白、缓冲b液。

9、作为一种优选的技术方案，所述多氨基聚合物由三赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸中的一种或多种组成，优选为聚乙烯亚胺和聚赖氨酸的组合物。

10、作为一种优选的技术方案，所述含有气泡微球的多氨基交联剂溶液中多氨基聚合物的质量分数为9-17％，优选为9.128-16.13％。优选的，所述聚乙烯亚胺和聚赖氨酸的浓度比为(4-7)：(5-11)。

11、本发明提供的医用水凝胶，采用数均分子量为10kda的酰胺键连接的苯醛基封端的4臂聚乙二醇与聚乙烯亚胺和聚赖氨酸进行交联固化制备水凝胶，进一步控制聚乙二醇前驱体溶液中多臂聚乙二醇衍生物的质量分数为10-24％，与多氨基聚合物的质量分数为9-17％的含有气泡微球的多氨基交联剂溶液混合后在较短的时间内成胶，保证平均成胶时间小于10秒的同时，固化后的水凝胶稳定性好，水凝胶溶胀率低，而多氨基聚合物的质量分数较低，导致成胶时间过长，无法满足实际应用需求。

12、作为一种优选的技术方案，所述含有气泡微球的多氨基交联剂溶液中血清白蛋白的质量分数为10-30％，优选为10-20％。所述血清白蛋白优选为牛血清白蛋白。

13、针对目前技术的限制，本发明通过将牛血清白蛋白添加到交联体系中制备得到含有牛血清白蛋白气泡微球的多氨基交联剂溶液，与聚乙二醇前驱体溶液混合后，通过双组分原位交联固化形成超声可显影医用水凝胶，利用气体的低密度使水凝胶可以在超声下清晰显影。进一步地，发明人在探究过程中发现，通过控制含有气泡微球的多氨基交联剂溶液中血清白蛋白的质量分数10-20％，同时达到既不影响水凝胶的成胶性能，又可以完全降解无残留，还有助于水凝胶的稳定性。发明人分析原因可能为：气泡微球的牛血清白蛋白外壳所含的氨基可与多臂聚乙二醇衍生物进行化学键合，使得气泡微球能够长期稳定的通过化学键合负载于水凝胶中并随着水凝胶的降解逐步降解释放，保证了水凝胶的超声显影的稳定性和与水凝胶的降解同步性，有利于水凝胶在人体内的实时观察，而bsa添加量过高会导致降解速率加快，bsa添加量过低会导致显影性能受影响。

14、作为一种优选的技术方案，所述缓冲a液、缓冲b液为ph＝4～10的磷酸盐缓冲液或硼砂缓冲液；优选的，所述缓冲a液为ph＝5.6的磷酸盐缓冲液；所述缓冲b液为ph＝9.2的硼砂缓冲液。

15、本发明另一方面提供了一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶及其制备方法的制备方法，至少包括以下步骤：

16、(1)将多臂聚乙二醇衍生物溶解在缓冲a液中，配制成聚乙二醇前驱体溶液；

17、(2)将聚乙二醇前驱体溶液和含有气泡微球的多氨基交联剂溶液通过双联注射器按体积比混合注射即得。

18、优选的，所述含有气泡微球的多氨基交联剂溶液的制备方法为：将多氨基聚合物溶解在缓冲b液中，配制成多氨基交联剂溶液底液；控制温度，将血清白蛋白溶解在多氨基交联剂溶液底液中，溶解完全后同时对溶液进行超声处理和通氮气处理，结束后立马放入恒温水浴槽中进行低温处理，之后取出并恢复至20-30℃，得到含有气泡微球的多氨基交联剂溶液。

19、进一步优选的，所述含有超声显影气泡微球的医用水凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：

20、s1：将多臂聚乙二醇衍生物溶解在ph＝5.6的磷酸盐缓冲液中，配制成聚乙二醇前驱体溶液；

21、s2：将多氨基聚合物溶解在ph＝9.2的硼砂缓冲液中，配制成多氨基交联剂溶液底液；

22、s3：控制温度，将牛血清白蛋白溶解在多氨基交联剂溶液底液中，溶解完全后同时对溶液进行超声处理和通氮气处理，结束后立马放入恒温水浴槽中进行低温处理，之后取出并恢复至20-30℃，得到含有牛血清白蛋白气泡微球的多氨基交联剂溶液；

23、s4：将聚乙二醇前驱体溶液和含有气泡微球的多氨基交联剂溶液通过双联注射器按体积比混合注射即得。

24、作为一种优选的技术方案，所述步骤s3中控制温度为55-65℃。

25、作为一种优选的技术方案，所述步骤s3中超声处理和通氮气处理的时间为10-30秒，处理次数均为1-5次。

26、作为一种优选的技术方案，所述步骤s3中低温处理的温度为-5-0℃，时间为40-60min。

27、作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇前驱体溶液和含有气泡微球的多氨基交联剂溶液的体积比为1:1。

28、本发明通过特定的工艺，创造性的在双组份凝胶体系中引入牛血清白蛋白气泡微球，解决了现有不溶于水的显影颗粒显影体系存在的诸多问题，使提供的超声显影水凝胶材料有望为医学和组织工程领域提供新材料，应用于可植入医疗器件、永久栓塞、人工组织支架等方向，实现植入过程及植入后的清晰超声显影观察。

29、本发明第三方面提供了一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶的应用，可应用于可植入医疗器件、永久栓塞、人工组织支架。

30、有益效果

31、1、本发明提供了一种含有超声显影气泡微球的医用水凝胶，在不影响水凝胶的成胶性能的基础上，使提供的医用水凝胶在超声下清晰显影，实现水凝胶在人体内的实时观察，且可以完全降解无残留。

32、2、本发明中通过控制聚乙二醇前驱体溶液中多臂聚乙二醇衍生物的质量分数为10-24％，与多氨基聚合物的质量分数为9-17％的多氨基交联剂溶液多氨基交联剂溶液混合后在较短的时间内成胶，保证平均成胶时间小于10秒的同时，固化后的水凝胶稳定性好，水凝胶溶胀率低。

33、3、本发明通过将牛血清白蛋白添加到交联体系中制备得到含有牛血清白蛋白气泡微球的多氨基交联剂溶液，与聚乙二醇前驱体溶液混合后，通过双组分原位交联固化形成超声可显影医用水凝胶，利用气体的低密度使水凝胶可以在超声下清晰显影。

34、4、本发明通过控制多氨基交联剂溶液多氨基交联剂溶液中血清白蛋白的质量分数10-20％，同时达到既不影响水凝胶的成胶性能，又可以完全降解无残留，还有助于水凝胶的稳定性。

35、5、本发明通过特定的工艺，创造性的在双组份凝胶体系中引入牛血清白蛋白气泡微球，解决了现有不溶于水的显影颗粒显影体系存在的诸多问题，使提供的超声显影水凝胶材料有望为医学和组织工程领域提供新材料，应用于可植入医疗器件、永久栓塞、人工组织支架等方向，实现植入过程及植入后的清晰超声显影观察。