4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的配制品的制作方法

本披露涉及4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(式i)的配制品和使用所述配制品治疗眼表疾病的方法以及用于减轻眼表疼痛的方法。

背景技术：

1、眼表(特别是角膜)受感觉神经密集地支配。角膜神经的活动可通过多种因素引起的炎症而修改，所述多种因素例如渗透胁迫和组织损伤、以及眼表神经损伤。眼表症状是一种用于指示不平衡的眼表稳态的警报系统，所述不平衡的眼表稳态由于持续刺激引起的眼表压力和眼表敏化而导致慢性眼表疼痛。

2、患有眼表疼痛(特别是慢性眼表疼痛)的患者的生活质量显著降低。迄今为止，在实用性研究中，严重的慢性眼表疼痛的负荷被比作中度至重度的心绞痛、透析或致残的髋部骨折。重度慢性眼表疼痛也与抑郁和自杀想法有关。在许多患者中，尽管治疗了潜在的病理状况(例如，最近的创伤或手术、感染、或炎症)，但仍未解决眼表疼痛。而且，用于眼痛短期管理的治疗(例如，非甾体抗炎药、类固醇、抗生素)不能用于长期治疗。因此，当没有其他可以改善患者生活质量或补充目前治疗的选择时，对眼表疼痛的对症治疗的安全、有效的配制品有长期的且未得到满足的需求。

3、尽管水性组合物的局部施用是非侵入性的并且非常方便，但是将疏水性化合物配制成稳定的水性配制品仍然是一项挑战。对于疏水性眼用药物而言，凝聚可能特别麻烦，所述疏水性眼用药物在水性局部眼用组合物中特别容易凝聚。凝聚可能导致组合物的稳定性和潜在地导致其他质量问题，并且可能由药物和赋形剂的其他相互作用引起。

4、鉴于以上情况，特别期望提供眼用组合物，其可以局部给药用于眼表病症的治疗(特别是眼表疼痛的治疗)。

技术实现思路

1、在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：

2、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物，

3、以及一种或多种选自由表面活性剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。

4、在一些实施例中，4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物作为悬浮液存在于配制品中。在可替代的或另外的实施例中，4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量存在于配制品中。

5、在一些实施例中，本文描述的水性配制品包括：

6、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，作为配制品中的悬浮液存在，

7、表面活性剂，

8、助悬剂，

9、以及一种或多种选自由张度剂、缓冲剂、盐和防腐剂组成的组的赋形剂。

10、在一些实施例中，本文描述的发明是配制品，其包括：

11、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，

12、非离子表面活性剂；

13、助悬剂；

14、张度剂；

15、缓冲剂；

16、盐；和

17、任选地，防腐剂。

18、在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：

19、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v至约3.5％w/v的量，

20、表面活性剂，其选自由非离子、阴离子、阳离子表面活性剂及其组合组成的组；

21、助悬剂；

22、张度剂；

23、缓冲剂；

24、任选地，盐；

25、任选地，防腐剂；和

26、水，其量足够(qs)到100％。

27、在一些实施例中，配制品包含非离子表面活性剂。在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷的嵌段共聚物、环氧丙烷表面活性剂、泊洛沙姆、泰洛沙泊及其组合。

28、在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂是泰洛沙泊，其存在量是至少约0.001％w/v、至少约0.01％w/v、至少约0.02％w/v、至少约0.03％w/v、或至少约0.04％w/v，并且不超过约1％w/v、不超过约0.5％w/v、不超过约0.3％w/v、或不超过约0.2％w/v、不超过约0.1％w/v、或不超过约0.08％w/v。在一些实施例中，泰洛沙泊的存在量是约0.03％w/v至0.08％w/v，或约0.05％w/v。

29、在本文所述配制品的一些实施例中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆，其量为配制品的约15％w/v至约20％w/v。

30、在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂选自由以下组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、聚乙二醇及其组合。在一些实施例中，助悬剂是卡波姆，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.2％w/v，并且不大于约1.0％w/v、不大于约0.6％w/v、或不大于约0.5％。在一些实施例中，卡波姆在配制品中的存在量是0.1％w/v至约0.3％w/v，或约0.2％w/v。

31、在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂是羟丙基甲基纤维素，其在配制品中的存在量是至少约0.05％w/v、至少约0.1％w/v、或至少约0.25％w/v，并且低于约1.8％w/v、低于约1.0％w/v、低于约0.8％w/v、或低于约0.6％w/v。在一些实施例中，助悬剂是分子量为约200至约20,000da的聚乙二醇(peg)。在一些实施例中，助悬剂是peg400(其浓度是约4％w/v至约9％w/v、约5％w/v至约8％w/v、或约7％w/v)或是peg6000(其浓度是约1％w/v至约4％w/v、约1％w/v至约3％w/v、或约2％w/v)。

32、在本文所述配制品的一些实施例中，助悬剂基本上都是b型卡波姆均聚物。

33、在本文所述配制品的一些实施例中，张度剂选自由多元醇组成的组。

34、在本文所述配制品的一些实施例中，多元醇选自甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇及其组合。在一些实施例中，多元醇的存在量是从约0.05％w/v至约10％w/v、从约0.1％至约8％w/v、从约0.1％至约7％w/v、从约0.1％至约5％w/v。在特定的实施例中，多元醇是甘露醇或甘油，其在配制品中的存在量是从0.1％w/v至约5％w/v、或约0.2％w/v、约0.3％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、约3.5％w/v、约4.0％w/v、约4.5％w/v、或约5％w/v。

35、在本文所述的配制品的一些实施例中，缓冲剂选自以下组，该组由以下组成：乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐(edta)葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和tris(氨丁三醇)。在特定的实施例中，缓冲剂是磷酸盐或tris。

36、在本文所述的配制品的一些实施例中，盐是氯化钠或氯化钾。

37、在本文所述的配制品的一些实施例中，悬浮剂是卡波普(carbopol)(b型卡波姆均聚物)，并且将氯化钠的量调节至提供使配制品的粘度为约20cp至约200cp的量(当使用轴cp-42在约25℃下以60rpm时)。在一些实施例中，氯化钠的存在量是从约0.01％w/v至约0.5％w/v、从约0.02％w/v至约0.4％w/v、从约0.03％w/v至约0.3％w/v、从约0.04％w/v至约0.2％w/v、从约0.05％w/v至约0.1％w/v、或约0.05％w/v。

38、在本文所述配制品的一些实施例中，配制品的ph是约5.5至约8.0。在一些实施例中，配制品的ph是约6.0至约8.0，约6.0或约7.4。在一些实施例中，配制品的ph是约5.0至约8.0，约5.5至约7.5，约5.0至约7.4，约5.5至约7.4，约6.0至约8.0，约6.5至约8.0，约6.0至约7.4，或约6.5至约7.4。

39、在一些实施例中，本文所述的配制品还包括选自由环糊精组成的组的另外的试剂，所述环糊精的量是至少约1.5w/v％、至少约3.0w/v％、至少约3.5w/v％或至少约4.5w/v，但不大于约10.0w/v％、不大于约8.0％w/v、不大于约6.5w/v％、或不大于约5.5w/v。在一些实施例中，环糊精是羟丙基β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精，其量为配制品的约5％w/v。

40、在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：

41、所述化合物i或其盐、共结晶或多晶型物的量是约0.5％w/v至约2.5％w/v，

42、所述非离子表面活性剂是约0.01％w/v至0.2％w/v的量的泰洛沙泊、泊洛沙姆或其组合；

43、所述助悬剂是羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或b型卡波姆均聚物；

44、所述张度剂是约0.05％w/v至约10％w/v的量的至少一种多元醇；

45、所述缓冲剂是乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐或其组合

46、盐；和

47、水，其量足够至100％；并且

48、ph在约5.5至约8.0的范围内。

49、在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：

50、化合物i或其盐、共结晶或多晶型物的存在量是约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、或约2.5％w/v，

51、非离子表面活性剂，其是约0.04％w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊，约0.005％w/v-0.12％w/v的量的泊洛沙姆，或其组合；

52、助悬剂，其是约0.1％w/v至约0.8w/v％的量的羟丙基甲基纤维素，约2％w/v至约8％w/v的量的聚乙二醇，约0.05％w/v至约0.5％w/v的量的b型卡波姆均聚物，或其组合；

53、张度剂，其是约0.1％w/v至约5％w/v的量的甘露醇或甘油；

54、缓冲剂，其是乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；

55、0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和

56、水，其量足够至100％；并且

57、具有的ph值在约5.5至约8.0的范围内。

58、在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：

59、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，

60、约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；

61、约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的b型卡波姆均聚物；

62、约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；

63、选自由乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇及其组合组成的组的缓冲剂；

64、0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和

65、水，其量足够至100％；

66、其中所述配制品的ph是约5.5至约8.0。

67、在本文所述配制品的一些实施例中，化合物i为多晶形式b。

68、在一些实施例中，本披露涉及配制品，其包含：

69、4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)的多晶形式b的悬浮液，以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量，

70、约0.04w/v至约0.06％w/v的量的泰洛沙泊；

71、约0.05％w/v至约0.4％w/v的量的b型卡波姆均聚物；

72、约0.5％w/v至约5％w/v的量的甘油；

73、缓冲剂，其选自乙二胺四乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、氨丁三醇或其组合；

74、0.01％w/v至约1％w/v的量的氯化钠；和

75、水，其量足够至100％；

76、其中所述配制品的ph是约5.5至约8.0。

77、在一些实施例中，配制品包含：

78、约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v或约2.5％w/v的量的化合物i，

79、约0.05％w/v的泰洛沙泊；

80、约0.2％w/v的b型卡波姆均聚物；

81、约2.0％的甘油；

82、氨丁三醇缓冲剂；和

83、盐酸，以调节ph至约6.4至约8.4；

84、约0.05％w/v的氯化钠；和

85、水，其量足够至100％；

86、其中所述配制品不包含防腐剂。

87、在本文所述配制品的一些实施例中，化合物i的多晶形式b的特征在于x射线衍射图，所述x射线衍射图在选自9.3、10.6和14.4+-.0.2°2θ的2θ值处具有的三个或更多个峰。

88、在一些实施例中，本文所述的配制品具有约20cp至约200cp的粘度。

89、在一些实施例中，本文所述的配制品的渗透压是约200至约450毫渗摩/千克(mosm/kg)。

90、在本文所述配制品的一些实施例中，化合物i的d90(其中化合物i的90％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm或约2μm。在一些实施例中，配制品中的化合物i的d50(其中化合物i的50％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm、低于约2μm或约1μm。在一些实施例中，配制品中的化合物i的d10(其中化合物i的10％由较小颗粒组成的直径)低于约5μm，低于约4μm，低于约3μm，低于约2μm，低于约1μm或约0.3μm。

91、在本文所述配制品的一些实施例中，配制品在室温下储存六个月后表现出少于约10％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％或少于约2％的沉降。

92、在本文所述配制品的一些实施例中，在冷藏储存约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约15个月或约18个月后，配制品中化合物i的量是初始量的至少90％。

93、在本文所述配制品的一些实施例中，在冷藏储存约18个月后，配制品中化合物i的量是初始量的至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少96％、至少约97％或至少约98％。

94、在本文所述配制品的一些实施例中，所述配制品在冷藏6个月后包含不超过约10％的降解产物，其中使用梯度为0.1％三氟乙酸(tfa)水/乙腈流动相通过hpmc分析时，与化合物i相比，降解产物的相对保留时间为1.23。

95、在本文所述配制品的一些实施例中，在40℃下储存12周后，配制品中不超过约10％的化合物i降解。

96、在一些实施例中，本披露涉及制备配制品的方法，所述方法包括

97、混合一定量的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)或其盐、共结晶或多晶型物，

98、非离子表面活性剂；

99、助悬剂；

100、张度剂；

101、缓冲剂；

102、盐；

103、任选地，防腐剂；和

104、水，其量足够至100％，并且

105、将ph调节至约5.5至约8.0的范围。

106、在一些实施例中，制备本文公开的配制品的方法包括添加作为储备悬浮液的化合物i。在一些实施例中，将储备悬浮液研磨以达到所需的化合物i的粒度。在一些实施例中，配制品中的化合物i的d90(其中化合物i的90％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm，低于约8μm，低于约6μm，低于约4μm，低于约3μm或约2μm。在一些实施例中，配制品中的化合物i的d50(其中化合物i的50％由较小颗粒组成的直径)低于约10μm、低于约8μm、低于约6μm、低于约4μm、低于约3μm、低于约2μm或约1μm。在一些实施例中，配制品中的化合物i的d10(其中化合物i的10％由较小颗粒组成的直径)低于约5μm，低于约4μm，低于约3μm，低于约2μm，低于约1μm或约0.3μm。

107、在一个实施例中，本披露提供了一种在有需要的受试者中治疗眼表疼痛的方法，所述方法包括眼施用有效量的具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(式i)：

108、

109、或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者。

110、在一些实施例中，眼表疼痛是偶发性或急性疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是持续至少约三个月的慢性眼表疼痛(cosp)。

111、在一些实施例中，将具有式i的化合物施用于受试者的角膜。在一些实施例中，将具有式i的化合物以约0.5％w/v至约3.5％w/v、约0.5％w/v至约2.5％w/v、或约0.5％w/v至约1.5w/v、约0.5％至约3.0％w/v、约1.0％至约2.5％w/v、约1.5％至约3.0％w/v、或约0.5％至约2.5％w/v的浓度施用给受试者。在特定实施例中，具有式i的化合物以约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2.0％w/v、约2.5％w/v、约3.0％w/v、或约3.5％w/v的浓度施用。

112、在本文所述的治疗眼表疼痛的方法的一些实施例中，cosp与干眼病有关。在一些实施例中，施用导致干眼病症状的减轻。在特定的实施例中，施用导致与干眼病相关的眼痛的减轻。在一些实施例中，施用导致眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。

113、在本文所述的治疗眼表疼痛的方法的一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(prk)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(lasik)手术后患有以下中的一种或多种持续至少三个月：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、map-dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括lasik诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、从神经营养性角膜炎中康复的患者、或眼痛。

114、在一些实施例中，本文所述的治疗眼表疼痛的方法包括向受试者施用另外的治疗剂。

115、在本文所述的治疗眼表疼痛的方法的一些实施例中，当以视觉模拟量表(vas)测量时，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i导致疼痛评分降低至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在进一步的实施例中，当以vas进行测量时，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i导致受试者的疼痛评分降低至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。

116、在本文所述的治疗眼表疼痛的方法的一些实施例中，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i导致受试者的疼痛减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％、或至少约25％。在一些实施例中，疼痛评分的降低是由向受试者施用化合物i之前和之后的疼痛评分的差异产生的。在本文描述的方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物i后约半小时之内。

117、在本文所述的治疗眼表疼痛的方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i导致受试者中的充血减少至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以mcmonnies量表)。

118、在本文所述的治疗眼表疼痛的方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i导致在向受试者施用化合物i约半小时内、约1小时内、约2小时内、或约4小时内，疼痛评分降低。

119、在本文所述方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i，所述施用导致受试者中的充血减少至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以mcmonnies量表)。

120、在本文所述方法的一些实施例中，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i不会导致最佳矫正视力、眼内压、裂隙灯生物显微镜检查、散瞳检查、眨眼率、或泪液产生中的一种或多种的变化。

121、在本文所述方法的一些实施例中，具有式i的化合物以本文所述配制品的形式施用。在本文描述的方法的一些实施例中，将配制品施用至少约一个、约两个或约三个月。在一些实施例中，配制品每天施用一至四次。

122、在一些实施例中，本披露涉及用于治疗眼表疼痛的本文所述的配制品。在一些实施例中，眼表疼痛是急性或偶发性眼表疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是持续至少1个月、至少2个月、或至少3个月的慢性眼表疼痛。

123、在一些实施例中，本披露涉及减轻有此需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括眼施用具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(式i)：

124、

125、或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者。

126、在一些实施例中，眼表疼痛是急性或偶发性眼表疼痛。在一些实施例中，眼表疼痛是持续至少1个月、至少2个月、或至少3个月的慢性眼表疼痛。在一些实施例中，cosp与干眼病有关。

127、在本文所述的减轻眼痛的方法的一些实施例中，cosp与干眼病有关。在本文所述的减轻眼表疼痛的方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i导致干眼病症状的减轻。

128、在本文所述的减轻眼表疼痛的方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i导致与干眼病相关的眼痛的减轻。在本文所述方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i导致眼干燥、眼不适、眼充血、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。

129、在一些实施例中，需要减轻眼表疼痛的受试者患有以下中的一种或多种：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、map-dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括lasik诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、或从神经营养性角膜炎中康复的患者。在一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(prk)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(lasik)手术后遭受持续至少三个月的眼痛。

130、在一些实施例中，本文所述的减轻眼表疼痛的方法包括向受试者施用另外的治疗剂。

131、在本文所述的减轻眼表疼痛的方法的一些实施例中，当以视觉模拟量表(vas)进行测量时，与施用所述化合物i之前的疼痛评分相比，向受试者施用所述化合物导致受试者的疼痛评分降低至少约3。在本文所述的方法的一些实施例中，当以视觉模拟量表(vas)测量时，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i导致疼痛评分降低至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在本文所述的方法的一些实施例中，当以vas进行测量时，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i导致受试者的疼痛评分降低至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在其他实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物i约7天后。在一些实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物i约14天后。

132、在本文所述的减轻眼表疼痛的方法的一些实施例中，与安慰剂相比，向受试者施用化合物i导致受试者的疼痛减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％、或至少约25％。在本文所述的方法的一些实施例中，疼痛评分的降低是由向受试者施用化合物i之前和之后的疼痛评分的差异产生的。在其他实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物i约7天后。在一些实施例中，疼痛评分的降低发生在向受试者施用化合物i约14天后。

133、在本文所述的减轻眼表疼痛的方法的一些实施例中，向受试者施用化合物i导致受试者中的充血减少至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以mcmonnies量表)。

134、在本文所述方法的一些实施例中，具有式i的化合物作为本文所述的配制品施用。

135、在一些实施例中，本披露涉及减轻有需要的受试者的眼充血的方法，所述方法包括眼施用具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(式i)：

136、

137、或其盐、溶剂化物、多晶型物、或共结晶给所述受试者；其中所述具有式i的化合物以约0.5％w/v至约3.5％w/v、约0.5％w/v至约2.5％w/v、或约0.5％w/v至约1.5w/v、约0.5％至约3.0％w/v、约1.0％至约2.5％w/v、约1.5％至约3.0％w/v、或约0.5％至约2.5％w/v的浓度施用。

138、在本文所述的方法的一些实施例中，眼充血的减少为至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、或至少约5(以mcmonnies量表)。

139、在一些实施例中，施用化合物i导致眼干燥、眼不适、眼灼热或刺痛、砂砾感或异物感、或畏光中的一种或多种的发生率降低至少约10％。

140、在本文所述的方法的一些实施例中，所述受试者在屈光性角膜切削术(prk)手术或激光辅助原位角膜磨镶术(lasik)手术后患有以下中的一种或多种持续至少三个月：干眼病、干燥综合征、结膜炎(包括角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、变应性结膜炎)、map-dot-指纹营养不良、棘阿米巴、纤维肌痛、睑板腺功能障碍、甲状腺眼病、酒渣鼻、上睑下垂、圆锥角膜、眼痛综合征、史蒂芬-约翰逊综合征、角膜上皮病变、角膜神经病变(包括lasik诱导的角膜神经病变)、角膜营养不良(包括复发性角膜营养不良)、上皮基底膜营养不良、角膜糜烂或擦伤(包括复发性角膜糜烂或擦伤)、眼表疾病、睑缘炎、移植物抗宿主病、睑板腺炎、青光眼、结膜松弛症、角膜病变(包括疱疹性角膜病变、丝状角膜病变、带状或大疱性角膜病变、暴露性角膜病变)、角膜炎(包括单纯疱疹病毒性角膜炎)、虹膜炎、表层巩膜炎、角膜手术、多发性硬化症、倒睫、翼状胬肉、神经痛、眼干燥症、从神经营养性角膜炎中康复的患者、或眼痛。

141、本文所述的减轻眼充血的方法的一些实施例进一步包括向受试者施用另外的治疗剂。

142、在本文所述方法的一些实施例中，具有式i的化合物作为本文所述的配制品施用。

143、在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用配制品，所述配制品包含具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)：

144、

145、其中所述配制品造成兔角膜cmax化合物i为结膜cmax的约1.5至约3倍，其中cmax为在施用单次剂量后特定组织中化合物i的最大浓度。在一些实施例中，化合物i化合物作为本文所述的配制品施用。

146、在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻有需要的受试者的眼表疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用配制品，所述配制品包含具有以下结构的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈(化合物i)：

147、

148、其中所述配制品造成兔角膜中化合物i的cmax为血浆中化合物i的cmax的约500倍，其中cmax为在施用单次剂量后特定组织中化合物i的最大浓度。在一些实施例中，化合物i化合物作为本文所述的配制品施用。

149、本发明的具体优选实施例将因以下某些优选实施例和权利要求书的更详细的描述而变得显而易见。