一种复合材料、微针及制备方法及应用与流程

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种复合材料、微针及制备方法及应用。

背景技术：

1、痛风是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见疾病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》指出，高尿酸血症(hyperuricemia，hua)的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性，男性的发病率是女性的20倍。

2、痛风发病机理的一个主要方面是尿酸浓度升高，尿酸排泄障碍，尿酸钠在骨骼，关节，肾脏和皮下部位的沉积，致使中性粒细胞、吞噬细胞等吞噬晶体，释放前列腺素、白细胞介素1、6、8等炎症介质，引起非特异性炎症反应，严重者可导致关节畸形、肾衰竭。

3、医学研究表明，用碳酸氢钠冲洗关节腔，可溶解尿酸结晶，缓解关节急性期关节肿痛，减少痛风性关节炎后期急性发作的次数。但由于碳酸氢钠属于水溶性药物，采用常规剂型如溶液剂、软膏剂、贴剂等难以穿透皮肤角质层的屏障作用，导致药物疗效受到限制。

4、为了突破角质层的屏障，近年的研究发现了一种新型的柔性脂质体—醇质体(ethosome)。醇质体含有高浓度的醇(20％～45％)，是一种多层囊泡结构，其双分子层流动性较高，易于变形，可穿透皮肤屏障，促进药物穿透皮肤吸收。

5、微针技术在经皮给药上存在着无创、安全性高和良好的给药效率等诸多优点，能够实现多功能、智能化、精确给药。针体进入皮下组织的部分迅速溶解随后完全降解，安全无毒副作用，可广泛药物透皮给药领域。

技术实现思路

1、本发明的为了解决现有技术存在的问题，本发明第一方面提供一种复合材料，包括透明质酸和碳酸氢钠醇质体，所述透明质酸和所述碳酸氢钠醇质体的质量比为(100～150)：(20～50)。

2、透明质酸是一种酸性粘多糖，透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子(natural moisturizingfactor，nmf，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸(玻尿酸)ha广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。

3、优选地，所述透明质酸包括第一透明质酸和第二透明质酸；

4、优选地，所述碳酸氢钠质体包括碳酸氢钠水溶液、载体材料和油相溶剂。

5、优选地，a1)所述第一透明质酸的平均分子量为0.2～0.5w，例如可以是0.2～0.3w，0.3～0.4w，0.4～0.5w等。

6、优选地，a2)所述第二透明质酸的平均分子量为10～40w，例如可以是10～15w，15～20w，20～25w，25～30w，30～35w，35～40w等。

7、优选地，a3)所述第一透明质酸和所述第二透明质酸的质量比为1:2～3:2，本发明中，通过限定平均分子量为0.2～0.5w的第一透明质酸和平均分子量为10～40w的第二透明质酸的比例，可以保证所述的复合材具有较好的生物粘附性和皮肤保湿效果。

8、优选地，a4)所述碳酸氢钠醇质体中碳酸氢钠的浓度为6～36mg/ml，例如可以是6～15mg/ml，15～20mg/ml，20～25mg/ml，25～30mg/ml和30～36mg/ml等。

9、优选地，a5)所述载体材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇中的一种或多种，胆固醇的可以增加醇质体磷脂双分子层的韧性，提高醇质体的稳定性。本发明复合材料中加入一定量的胆固醇可提高醇质体的包封率，但浓度过高会造成包封率减小。因此，优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂与胆固醇的比例为2:1～3:1，更优选2.5:1。

10、优选地，a6)所述油相溶剂选自乙醇、1,2-丙二醇或甘油中的一种或多种。

11、优选地，a7)所述载体材料的质量与油相溶剂体积比为：1.2:40～1.8:40，g/ml；

12、优选地，a8)所述载体材料和油相溶剂的总体积与碳酸氢钠水溶液的体积之比为：1:2～2:1。

13、本发明第二方面提供一种碳酸氢钠醇质体的制备方法，包括以下步骤：

14、1)将载体材料与油相溶剂混合，得到有机相；

15、2)将步骤1)得到的有机相与碳酸氢钠溶液混合，进行第一搅拌，均质，得到所述碳酸氢钠醇质体。

16、优选地，11)步骤1)中，所述载体材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇中的一种或多种；

17、优选地，12)步骤1)中，所述油相溶剂选自乙醇、1,2-丙二醇或甘油中的一种或多种；

18、优选地，13)步骤1)中，所述载体材料的质量与油相溶剂的体积比为：1.2:40～1.8g:40，g/ml；

19、优选地，14)步骤1)中，所述混合后还包括第二搅拌；

20、优选地，21)步骤2)中，所述有机相与碳酸氢钠溶液的体积比为：1:2～2:1；

21、优选地，22)步骤2)中，所述碳酸氢钠溶液的溶剂为水；

22、优选地，23)步骤2)中，所述碳酸氢钠溶液的浓度为10～60mg/ml，例如可以是10～20mg/ml，20～30mg/ml，30～40mg/ml，40～50mg/ml和50～60mg/ml等。

23、优选地，24)步骤2)中，所述第一搅拌的时间为20～60min，例如可以是20～30min、30～40min、40～50min和50～60min等。

24、优选地，25)步骤2)中，所述均质的装置为高压均质机，本发明所述均质的作用是将乳滴分散为纳米级醇质体。

25、优选地，26)特征2)中，所述均质的压力为100～150bar，例如可以是100～110bar，110～120bar，120～130bar，130～140bar和140～150bar等。

26、优选地，27)特征2)中，所述均质的时间为10～30min，例如可以是10～15min、15～20min、20～25min和25～30min等，均质的时间以及压力会影响碳酸氢钠醇质体粒径，在本发明的范围之外，都会导致粒径变大。

27、优选地，141)特征14)中，所述第二搅拌的装置为磁力搅拌器；

28、优选地，142)特征14)中，所述第二搅拌的温度为25～40℃，例如可以是25～30℃，30～35℃和35～40℃等，第二搅拌温度限定在此范围内，既可以防止温度过高造成乙醇容易挥发，温度过低降低碳酸氢钠溶解度。

29、优选地，143)特征14)中，所述第二搅拌的转速为1000～2000r/min，例如可以是1000～1200r/min、1200～1400r/min、1400～1600r/min、1600～1800r/min和1800～2000r/min等，第二搅拌的转速限定在此范围内，既可以防止转速过高产生大量气泡，又可以防止转速过低影响搅拌效率。

30、优选地，144)特征14)中，所述第二搅拌时间为20～60min，例如可以是20～25min、25～30min、30～35min、35～40min、45～50min、50～55min和55～60min等。

31、本发明第三方面提供上述的复合材料在微针中的应用。

32、本发明第四方面提供一种微针，包括上述的复合材料。

33、本发明第五方面提供上述的微针的制备方法，包括将所述复合材料涂抹在微针阵列模具中，静置、固化干燥、剥离，得到所述微针。

34、优选地，b1)所述微针阵列模具为pdms微针阵列模具，所述的pdms微针阵列模具属于现有技术，可以在市场购得。

35、优选地，b2)所述静置的时间为8～15min，例如可以是8～10min、10～12min和12～15min等。

36、优选地，b3)所述静置的温度为25～30℃，例如可以是25～26℃、26～27℃、27～28℃、28～29℃和29～30℃。本发明中静置的时间和温度影响所述复合材料在微针阵列模具中的流动性，采用本发明的静置条件，可以保证所述复合材料充分进入所述微针阵列模具的空隙中。

37、优选地，b4)所述静置的压力为-0.08～-0.1mpa，采用本发明的静置压力使得所述复合材料充分进入所述微针阵列模具的空隙中，当所述静置压力太小会导致所述复合材料的流动性不够，当所述静置压力太大会导致所述复合材料的溶液界面不平整，不能得到理想的微针。

38、优选地，b5)所述固化干燥的温度为25～30℃，例如可以是25～26℃、26～27℃、27～28℃、28～29℃和29～30℃。

39、优选地，b6)所述固化干燥的时间为10～15h，例如可以是10～11h、11～12h、12～13h、13～14h和14～15h等。本发明在此固化干燥的温度和时间范围内可以完成固化，时间太短可能所述的微针尚未固化完成，时间太长影响生产效率。

40、本发明第六方面提供上述的微针在治疗痛风、骨质疏松或关节炎中的应用。

41、本发明具有如下的有益技术效果中的至少一种：

42、1)本发明将碳酸氢钠、载体材料、油相溶剂和水经处方工艺优化，制成粒径分布均一的碳酸氢钠醇质体，促进药物穿透皮肤吸收，以所述碳酸氢钠醇质体和透明质酸制得可溶性微针贴，制备工艺简单，微针针体容易透过皮肤屏障，进一步促进药物吸收。本发明改善了碳酸氢钠经皮给药制剂难以穿透皮肤角质层的屏障，疗效受限的问题。

43、2)本发明提供了一种微针，可以实现无创给药，给药方便、剂量准确，针体进入皮下组织的部分迅速溶解随后完全降解，安全无毒副作用。局部用药后可以提高给药部位ph微环境，溶解尿酸结晶，缓解关节急性期关节肿痛，减少痛风性关节炎后期急性发作的次数，在痛风、骨质疏松和关节炎等方面具有良好的应用前景。