一种加味七福饮、制备方法及其联合抗生素在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用

本发明涉及中药联用抗生素的应用，具体涉及一种加味七福饮、制备方法及其联合抗生素在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(alzheimer's disease,ad)是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。已成为继慢性心脏病、癌症、缺血性卒中以后的第四号杀手。ad是老年期最为常见的一种痴呆类型慢性疾病，约占老年痴呆患者的50-70％。《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有1名阿尔茨海默病(ad)患者产生。目前，全球至少有5000万痴呆患者，预计到2050年，将达1.52亿，其中约60％-70％为ad患者，该疾病给患者、家庭、社会及医疗体系都带来沉重负担，成为影响全球国民gdp的罪魁祸首，应当引起科研工作普遍关注和重视。阿尔兹海默病患者，轻度的可以出现外出后无法找不到回家的路，面对生疏和复杂的事物出现疲乏焦虑和消极情绪，有些可以表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、自私多疑。中度的阿尔兹海默病可以出现原来已经掌握的知识和技巧明显的衰退，如在家中找不到自己的房间，可以有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者，可以变得欣快兴奋，性格外向的患者可以变得沉默寡言。重度阿尔茨海默病的患者，可以出现日常简单的生活事项如穿衣、进食不能、终日无语而卧床、和外界逐渐丧失接触能力，患者常常可以并发全身系统疾病的症状，如肺部感染、尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终可因并发症而死亡。

2、ad发病可能与遗传、社会环境、生活方式、β淀粉样蛋白(aβ)聚积、磷酸化tau蛋白(p－tau)聚集、神经元丢失病理变化等多种因素有关；目前，临床上用于治疗ad药物主要包括现在治疗ad的方法主要是采用胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂等药物来改善患者的认知能力。ad的药物有胆碱酯酶抑制剂，包括多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏，nmda受体拮抗剂、盐酸美金刚及2021年刚获得fda批准用于治疗ad的新药—阿杜那单抗(aducanumab)，是一种静脉注射β-淀粉样蛋白定向单克隆抗体，直接针对聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β，这些药物虽然在治疗ad上取得了一定的效果，但却无法解决ad病程不可逆的问题，具有一定的局限性。中药及中药复方已被证明可通过多靶点、多途径以及低毒性对ad发挥一定的预防或延缓作用。基于此，开发一种干预阿尔茨海默氏病的药物组合及应用是非常有必要的。

3、七福饮由人参、熟地、当归、白术，炙甘草、枣仁和远志制成。有研究表明七福饮能够从中医角度对ad起到一定的缓解作用。但是仅仅用中药干预的效果不佳。那么能否将中药和抗生素联用干预ad，联用后是否能起到协同增效的作用是现有技术并未研究的内容。

技术实现思路

1、为获得一种中药抗生素联合治疗阿尔茨海默氏病的药物，本发明提供了一种加味七福饮、制备方法及其联合抗生素在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用，本发明通过加味七福饮和抗生素zunyimycins联合干预，发现二者的联合用药对ad模型小鼠的空间记忆能力和记忆障碍有显著的改善，显著优于单独用药，说明加味七福饮和抗生素zunyimycins的联合用药对于治疗阿尔茨海默病能够起到协同增效的作用。

2、本发明提供了一种加味七福饮，所述加味七福饮由七福饮组方基础上添加茯苓10-14g、石菖蒲7-9g。

3、进一步地，所述加味七福饮由七福饮组方基础上添加茯苓12g、石菖蒲8g。

4、本发明提供了所述加味七福饮的制备方法，按质量称取各原料粉碎武火煮沸后转文火慢煎30-40min，获得药液后旋转蒸发浓缩，冻干获得冻干粉，然后与超纯水配制成加味七福饮。

5、进一步地，所述加味七福饮制备过程为：按质量称取各原料后用中药粉碎机粉碎，放入中药煎锅武火煮沸后转文火慢煎30min，将煎煮得到的药液收集后置于旋转蒸发仪70℃旋转蒸发浓缩至200ml左右，将浓缩后的药液使用冷冻干燥机冻干，得到的冻干粉即复方粗多糖，即加味七福饮粉末，然后与超纯水配制成加味七福饮。

6、本发明提供了一种所述的加味七福饮在制备抗炎药物中的应用，所述加味七福饮用于制备il-2、il-6和tnf-α的抑制剂。

7、进一步地，所述加味七福饮剂量为5-10μg/ml。

8、本发明还提供了所述的加味七福饮在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。

9、本发明还提供了一种加味七福饮联合抗生素在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用，所述抗生素为zunyimycin。

10、进一步地，所述抗生素为zunyimycin c。

11、进一步地，所述加味七福饮联合抗生素的用药剂量为：zunyimycins 3-3.4mg/kg+加味七福饮16-24mg/kg。

12、进一步地，所述加味七福饮联合抗生素的用药剂量为：zunyimycins3.2mg/kg+加味七福饮20mg/kg。

13、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

14、1、本发明通过加味七福饮和抗生素zunyimycins联合干预，发现二者的联合用药对ad模型小鼠的空间记忆能力和记忆障碍有显著的改善，显著优于加味七福饮与抗生素zunyimycins单独用药，说明加味七福饮和抗生素zunyimycins的联合用药对于治疗阿尔茨海默病能够起到协同增效的作用。

15、2、本发明优化了七福饮，获得的加味七福饮对阿尔兹海默病的治疗效果较七福饮更佳，本发明中制备的加味七福饮(l-mq)比现有技术的七福饮(l-q)干预app/ps1转基因小鼠时，逃避潜伏期时间显著降低,app/ps1转基因小鼠穿越平台次数显著增加。

16、本发明中加味七福饮中的原料功效及组方配伍关系如下：

17、七福饮是由人参、熟地黄、当归、白术、炙甘草、酸枣仁和远志七味中药配伍组成的中药方剂，具有补益气血，健脾安神的功效，现代药理学研究发现其对阿尔茨海默病具有显著保护作用；此外，发明通过对历代中医健脑益智的300个方剂进行统计分析的基础上，发现石菖蒲具有醒神益智的功效，可协同人参、白术等药对疾病发挥治疗作用；同时茯苓作为健脾安神的一味中药，在方剂中可以镇静安神，健脾养胃；因此，我们在七福饮的基础上增加了石菖蒲和茯苓，构建了一个新的中药复方-加味七福饮，从而使得新加的两味组分能够协同七福饮原方中的各味中药，对阿尔茨海默病发挥保护作用。

18、远志:远志科远志属的多年生草本，本品呈圆柱形，气微，味苦。《药性本草》：“治心神健忘，安魂魄，令人不迷。”

19、人参：属于多年生草本植物。《神农本草经》是现存最早的中药学专著，记载着中国4000年前就已经形成的人参药用的精髓：“人参，味甘微寒，主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智。久服，轻身延年。一名人衔，一名鬼盖。生山谷。”

20、当归：全归长略呈圆柱形，功能主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄、眩晕心悸。

21、炙甘草：为一味补益草，为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根和根茎的炮制品。功效滋阴养血，益气通阳，复脉定悸。

22、酸枣仁：其主要成分有酸枣仁皂苷(jujuboside)、白桦脂酸、桦木素等，含油脂约32％。“坚筋骨，助阴气，皆酸枣仁之功也。”明代李时珍《本草纲目》中记载，枣仁“熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之症；生用疗胆热好眠，皆足厥阴少阳药也。”

23、熟地黄：地黄为生地黄的炮制加工品，其表面乌黑有光泽，质软而柔韧，味甘，性微温，具有滋阴补血、益精填髓等功效。主治肝肾阴虚、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗遗精、内热消渴、血虚萎黄、心悸怔忡、月经不调、眩晕耳鸣、须发早白等症。

24、白术：表面为灰黄构或灰棕色，有瘤状突起及断续的纵皱和沟纹，味甘、微苦，有生白术、炒白术、土炒白术等炮制方法，具有补脾健胃、燥湿利水、止汗安胎等多项药用功能，在《神农本草经》《长沙药解》等书籍中均有记载。

25、茯苓：用药部位：呈类球形、椭圆形、扁圆形或不规则团块，大小不一，主要含有多糖、三萜类、甾醇类成分。茯苓具有利水渗透，健脾，宁心安神的功能《本草衍义》：“茯苓、茯神，行水之功多，益心脾不可阙也。”

26、石菖蒲：为一位开窍药，是天南星科植物。《名医别录》：“主耳聋，痈疮，温肠胃，止小便利，四肢湿痹，不得屈伸，小儿温疟，身积热不解，可作浴汤。聪耳目，益心智，高志不老。”