CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用

本发明属于生物医药，涉及一种治疗急性髓系白血病的新策略，具体涉及cert抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

背景技术：

1、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，aml)是一种以造血系统中髓系原始细胞分化阻断以及未成熟的前体细胞聚集为特征的血液系统恶性克隆性疾病。随着分子生物学领域的不断进展，以吉瑞替尼等fms样酪氨酸蛋白激酶3(fms-like tyrosine kinase-3，flt3)抑制剂为代表的特异性靶向药物的出现，打破了aml的治疗困境，使临床上有了精准的治疗武器，约占1/3的flt3激活突变的成人aml患者有了全新的治疗选择，并一定程度上提高了疾病缓解率。但复发/难治(relapsed/refractory,rr)aml患者尤甚，部分患者可出现因骨髓微环境导致的原发性耐药或用药后并发其他突变所致的继发性耐药。因此，探究更高效、更合理的药物联用组合有望增加aml对flt3抑制剂敏感性及预防耐药的发生。

2、鞘磷脂(sphingomyelin,sm)是一类重要的脂质，涉及构建细胞膜和调节几乎所有的细胞功能。鞘磷脂代谢网络以神经酰胺鞘磷脂轴为中心，神经酰胺(ceramide,cer)被公认为促凋亡信号，而sm作为最丰富的磷脂类型，是细胞生长所必需的。因此，这两种鞘脂之间的平衡对癌细胞的生存和功能至关重要。神经酰胺转移蛋白(ceramide transferprotein,cert)决定细胞内cer和sm的比例，是唯一一种专门将cer从内质网传递到高尔基体的脂质转运蛋白。在高尔基体中，cer作为sm合成的底物。cer是一种生物活性鞘脂，可响应包括flt3抑制剂在内的各种化疗药物的治疗而产生。然而，同时靶向flt3信号传导和cer代谢是否可用于调节aml治疗并不清楚。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗急性髓系白血病的新策略，具体提供cert抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了cert抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

4、本发明创造性地发现以hpa-12为代表的cert抑制剂对急性髓系白血病具有明显的治疗效果，本发明基于aml细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了cert抑制剂在aml细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，能延长aml小鼠模型的生存期，减轻aml细胞的浸润程度且能增强aml细胞对flt3抑制剂的敏感性，这为急性髓系白血病(aml)的治疗提供了新的策略。

5、优选地，所述cert抑制剂包括hpa-12。

6、hpa-12是一种神经酰胺转运抑制剂，是hanada和kobayashi等首次发现并合成的，其化学结构式如下。hpa-12作为cert抑制剂已用于各种生物科学研究，例如hpa-12具有抗病毒和抗菌性能，可以抵抗丙型肝炎病毒(hcv)和培养的人细胞中的宿主细胞细菌衣原体生长等。本发明对hpa-12的药物功能重新定位，进一步扩展了其在治疗急性髓系白血病(aml)中的新应用，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据。

7、

8、优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。

9、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

10、优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。

11、第二方面，本发明提供cert抑制剂在制备促进急性髓系白血病细胞凋亡的制剂中的应用。

12、优选地，所述cert抑制剂包括hpa-12。

13、根据本发明的研究结果，以hpa-12为代表的cert抑制剂能够在细胞水平(体外水平)促进急性髓系白血病细胞株的凋亡，即以hpa-12为代表的cert抑制剂能被制成一种单纯的试验用制剂，用于探究急性髓系白血病细胞株生理代谢过程，即是一种以非治疗为目的的制备促进急性髓系白血病细胞凋亡的制剂中的应用。

14、第三方面，本发明提供cert抑制剂在制备抑制急性髓系白血病细胞增殖的制剂中的应用。

15、优选地，所述cert抑制剂包括hpa-12。

16、根据本发明的研究结果，以hpa-12为代表的cert抑制剂能够在细胞水平(体外水平)抑制急性髓系白血病细胞株的增殖，即以hpa-12为代表的cert抑制剂能被制成一种单纯的试验用制剂，用于探究急性髓系白血病细胞株生理代谢过程，即是一种以非治疗为目的的制备抑制急性髓系白血病细胞增殖的制剂中的应用。

17、第四方面，本发明提供cert抑制剂在制备flt3抑制剂的增敏剂中的应用。

18、本发明研究发现单用以克瑞兰尼为代表的flt3抑制剂对于急性髓系白血病的治疗效果有限，但是cert抑制剂能够促进急性髓系白血病细胞对于flt3抑制剂的敏感性，大大提高其治疗急性髓系白血病的效果。

19、优选地，所述cert抑制剂包括hpa-12。

20、优选地，所述flt3抑制剂包括克瑞兰尼。

21、第五方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括cert抑制剂和flt3抑制剂。

22、本发明还创造性地将cert抑制剂和flt3抑制剂进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，两者联用不仅可以降低cert抑制剂或flt3抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一cert抑制剂或单一flt3抑制剂更显著地治疗急性髓系白血病的效果，起到协同促进的效果。本发明试验证明了该药物组合物能够抑制急性髓系白血病细胞株的增殖以及促进其凋亡，在体内对急性髓系白血病提供更有效的保护。本发明为急性髓系白血病的治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

23、优选地，所述cert抑制剂包括hpa-12。

24、优选地，所述flt3抑制剂包括克瑞兰尼。

25、优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

26、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

27、所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。

28、优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。

29、优选地，所述联合用药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。

30、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

31、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

32、本发明创造性地发现以hpa-12为代表的cert抑制剂对急性髓系白血病具有明显的治疗效果，本发明基于aml细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了cert抑制剂在aml细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，能延长aml小鼠模型的生存期，减轻aml细胞的浸润程度且能增强aml细胞对flt3抑制剂的敏感性，这为急性髓系白血病(aml)的治疗提供了新的策略。

33、本发明还创造性地将cert抑制剂和flt3抑制剂进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，两者联用不仅可以降低cert抑制剂或flt3抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一cert抑制剂或单一flt3抑制剂更显著地治疗急性髓系白血病的效果，起到协同促进的效果。