靶向IKKε激酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种靶向ikkε激酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的疾病，已成为全球第二大死亡原因。肿瘤最主要的治疗手段主要以手术切除和放射治疗，但是无法完全消除体内的肿瘤细胞，治疗后复发率高。靶向药物特异性高、毒副作用较小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，近十年来已成为抗肿瘤新药的主流。

2、激酶已经被证实在多种肿瘤的发生、发展中发挥重要的调控作用，是一类已成功用于抗肿瘤靶向治疗的作用靶点。自2001年首个小分子蛋白激酶抑制剂伊马替尼在美国获批上市以来，小分子蛋白激酶抑制剂已逐渐成为抗肿瘤新药研发的主流。目前为止共有71种小分子激酶抑制剂获得美国fda批准上市。过去5年里，美国fda共批准了37款小分子激酶抑制剂，约占fda批准所有创新药物的15％，展示了小分子激酶抑制剂强大的新药开发潜力。目前可用于治疗肿瘤转移的分子靶向药物数量非常有限，且同样存在毒副作用和耐药性等问题，迫切需要开发新一代低毒、高效的靶向治疗药物。

3、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-b kinasesubunit epsilon，ikkε)作为非经典的iκb激酶(ikk)家族中的一员，已发现在多种肿瘤中高表达，并与多种肿瘤的发生发展密切相关，已被确认为多种癌症的致癌基因。ikkε是肿瘤靶向治疗中成为一个非常具有潜力的靶点。尽管目前已有一些关于ikkε抑制剂的研究和报道，但绝大多数处于临床前研究阶段。迄今为止只有cyt387分子作为ikkε抑制剂进入了抗肿瘤的临床研究[1]。但由于疗效有限，cyt387用于治疗kras突变型非小细胞肺癌和胰腺导管癌患者的i期临床试验已被终止。另外一个ikkε抑制剂amlexanox，是一种治疗复发性口疮性溃疡和哮喘的药物，并被认为是治疗肥胖或非酒精性脂肪肝的一种有前景的治疗候选药物，但其不能实现对两种同源激酶tbk1和ikkε的选择性抑制，限制了其作为ikkε抑制剂的开发前景[2]。继续寻找新的、高效的靶向结直肠癌转移的ikkε抑制剂具有巨大的需求空间。

4、[1]wang x,lu j,li j,et al.cyt387,a potent ikbke inhibitor,suppresseshuman glioblastoma progression by activating the hippo pathway[j].translmed.2021sep 20；19(1):396.

5、[2]dosanjh a,won cy.amlexanox:a novel therapeutic for atopic,metabolic,and inflammatory disease[j].yale j biol med.2020dec 29；93(5):759-763.

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明提供了一种靶向ikkε激酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用。化合物n8对结直肠癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌及宫颈癌细胞的增殖、细胞克隆形成及体外迁移能力具有抑制作用，是很有潜力的靶向ikkε激酶的小分子抑制剂，可以为开发新型高效的抗肿瘤药物提供重要基础和依据。

2、术语：

3、1、ikkε激酶：又称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为非经典的iκb激酶(ikk)家族中的一员，已发现在多种肿瘤中高表达，并与多种肿瘤的发生发展密切相关，已被确认为多种癌症的致癌基因。

4、2、tbk1：又称为tank结合激酶1，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白，在肿瘤发生、免疫应答和自噬等生命活动中具有关键作用。

5、3、化合物n8(cas.2117748-15-7)：又称benzamide,n-[[(1r,9as)-octahydro-2h-quinolizin-1-yl]methyl]-3-(2-oxo-2h-1-benzopyran-3-yl)-,rel-(aci)。

6、4、amlexanox：又称氨来呫诺，是特异性的ikkε和tbk1抑制剂。

7、5、警示结构(structure alerts)：简称为smarts是化合物中某些具有毒性或者代谢后具有毒性的结构片段，如不稳定的或者具有反应活性的结构片段。药物中警示结构的存在，使得药物的毒副作用增加，因而使药物开发的失败率增加。

8、6、类药五原则(ro5)：是一种小分子药物筛选的原则。当满足以下两个或多个理化标准时，化合物更有可能表现出较差的吸收或渗透：分子量(mw)大于500da；脂水分配系数(logp)大于5；氢键供体超过5个或氢键受体(氮原子和氧原子)的数量大于10个。

9、7、定量评估类药性(qed)：是一种将药物相似性量化为介于0和1之间的数值的方法，药物相似性量化越靠近1类药性越高。包括分子量、logp、拓扑极性表面积、氢键供体和受体的数量、芳香环和可旋转键的数量、不需要的化学功能的存在。

10、本发明的技术方案包括：

11、一方面，本发明提供了一种化合物n8或其类似物作为ikkε激酶抑制剂的应用，所述化合物n8的cas编号为2117748-15-7，其结构式为：

12、

13、具体地，所述化合物n8的化学式为c26h28n2o3；

14、具体地，所述化合物n8的全称为benzamide,n-[[(1r,9as)-octahydro-2h-quinolizin-1-yl]methyl]-3-(2-oxo-2h-1-benzopyran-3-yl)-,rel-(aci)。

15、具体地，所述类似物为化合物n8的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。

16、具体地，所述ikkε激酶抑制剂包括化合物n8或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂。

17、具体地，所述应用为在制备抗肿瘤药物中的应用。

18、进一步具体地，所述肿瘤为良性肿瘤或恶性肿瘤。

19、再进一步具体地，所述肿瘤为消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、生殖系统肿瘤、运动系统肿瘤、神经系统肿瘤、内分泌系统肿瘤、循环系统肿瘤、泌尿系统肿瘤或生殖系统肿瘤。

20、优选地，所述肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、宫颈癌、胃癌、结直肠癌或肺癌。

21、进一步优选地，所述肿瘤为直肠癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌或宫颈癌。

22、具体地，上述应用通过抑制ikkε激酶实现其应用。

23、进一步具体地，所述应用通过抑制癌细胞增殖、抑制癌细胞克隆形成、抑制癌细胞迁移实现其应用。

24、另一方面，本发明提供了一种抗肿瘤药物，其所述抗肿瘤药物包括化合物n8或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂。

25、具体地，所述化合物n8的cas编号为2117748-15-7，其结构式为：

26、

27、具体地，所述化合物n8的化学式为c26h28n2o3；

28、具体地，所述化合物n8的全称为benzamide,n-[[(1r,9as)-octahydro-2h-quinolizin-1-yl]methyl]-3-(2-oxo-2h-1-benzopyran-3-yl)-,rel-(aci)。

29、具体地，所述类似物为化合物n8的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。

30、具体地，所述ikkε激酶抑制剂包括化合物n8或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂。

31、具体地，所述抗肿瘤药物包括但不限于抗良性肿瘤或恶性肿瘤药物。

32、进一步具体地，所述抗肿瘤药物包括但不限于抗消化系统肿瘤、抗呼吸系统肿瘤、抗生殖系统肿瘤、抗运动系统肿瘤、抗神经系统肿瘤、抗内分泌系统肿瘤、抗循环系统肿瘤、抗泌尿系统肿瘤或抗生殖系统肿瘤药物。。

33、优选地，所述抗肿瘤药物包括但不限于抗乳腺癌、抗前列腺癌、抗卵巢癌、抗肝癌、抗胰腺癌、抗肾癌、抗宫颈癌、抗胃癌、抗结直肠癌或抗肺癌药物。

34、进一步优选地，所述抗肿瘤药物包括但不限于抗直肠癌、抗肝癌、抗膀胱癌、抗乳腺癌、抗肺癌或抗宫颈癌药物。

35、具体地，上述抗肿瘤药物通过抑制ikkε激酶实现。

36、进一步具体地，上述抗肿瘤药物通过抑制癌细胞增殖、抑制癌细胞克隆形成、抑制癌细胞迁移实现。