Curcumin-Mn-MOF在制备防治由血脂升高或炎症导致的疾病的药物中的应用

本发明涉及生物医学材料领域，具体涉及curcumin-mn-mof在制备防治由血脂升高或炎症导致的疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、抑制动脉粥样硬化的进展、避免动脉粥样硬化斑块破裂，早期诊断和治疗尤为重要[1]。降低血脂和抗炎是抑制动脉粥样硬化进展最有效的手段。目前最常用的口服降血脂药物他汀类有不同程度的肝损伤作用。找到安全有效、低毒的替代治疗方法是刻不容缓的。姜黄素是从姜科、天南星科植物的根茎中提取出的黄酮类化合物，是国内广泛应用的食物添加剂。具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。姜黄素在人和动物模型中均有降血脂作用，能够抑制胆固醇的积累和巨噬泡沫细胞的形成。但姜黄素由于其低亲水性、低物理和化学稳定性，口服生物利用度低，且吸收较差，限制了其临床应用[2]。姜黄素的可溶性可被cu2+,se2+,zn2+和mg2+等金属离子改善[3]。

2、金属有机框架材料(metal organic framework,mof)是以金属离子为节点，与有机桥接分子通过配位键作用形成的多孔功能性材料。纳米级的mof材料(nmof)更是具有比表面积大、易于表面修饰，物化性质和功能多样且可调节，可作为优良载体提送不同类别分子的特点。人体富含内源性金属成分，如锌、铁和镁等,被当作mofs的金属来源。

3、cn202211589485.3已经公开了一种将姜黄素作为有机配体，用锰离子作为中心金属离子，构建了纳米级的金属有机框架材料cur-mn-mof。该金属有机框架材料稳定性极强，尺寸和孔径可控，很好地解决了传统姜黄素难溶于水的问题。并结合锰的生物功能，如影像学、促进酶的激活和合成、抗炎等相结合，有更好的抗癌和影像学诊断作用。

技术实现思路

1、本发明进一步研究了金属有机框架材料cur-mn-mof在降血脂方面的应用，其中金属有机框架材料cur-mn-mof的结构在中国专利cn202211589485.3中已经公开。

2、为了解决现有技术问题，本发明提供了如下技术方案：curcumin-mn-mof在制备防治由血脂升高或炎症导致的疾病的药物中的应用，其中curcumin-mn-mof为金属有机框架材料，其中心金属离子为锰离子，有机配体为姜黄素，每两个锰离子与四个姜黄素分子的八个氧原子空间配位形成mn2o8的离子簇节点，其中两个姜黄素垂直配位，两个姜黄素平行配位。垂直配位的姜黄素提供的配位氧原子为脂肪链上氧原子(羰基氧),水平配位的姜黄素提供的配位氧原子为苯环上的氧原子(酚基氧)。curcumin-mn-mof整体呈现出立体网格状的结构。

3、优选的，所述由血脂升高或炎症导致的疾病包括高血脂、动脉粥样硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎。

4、优选的，所述有机框架材料curcumin-mn-mof中，锰离子簇是2-6个锰离子和8-24个氧原子形成的聚合体。

5、优选的，所述curcumin-mn-mof中部分锰离子为52mn，52mn在curcumin-mn-mof中的质量含量为0.01％至0.1％之间。

6、优选的，所述curcumin-mn-mof表面修饰有py-paa-peg分子。

7、本发明还公开了curcumin-mn-mof在制备靶向巨噬细胞的药物中的应用，其中curcumin-mn-mof为金属有机框架材料，其中心金属离子为锰离子，有机配体为姜黄素，每两个锰离子与四个姜黄素分子的八个氧原子空间配位形成mn2o8的离子簇节点，其中两个姜黄素垂直配位，两个姜黄素平行配位，curcumin-mn-mof通过py-paa-peg偶联有巨噬细胞靶向分子。

8、优选的，所述巨噬细胞靶向分子为多肽、小蛋白、抗体、纳米抗体、核酸、医用同位素、适配体中的一种或几种的组合。

9、优选的，所述巨噬细胞靶向分子为f3多肽。

10、有益效果：本发明金属有机框架材料具有较好稳定性，尺寸和孔径可控，毒性低，生物相容性好。合成的curcumin-mn-mof在水溶液中具有较好的分散性和稳定性，改变了传统姜黄素难溶于水的特点，提高了姜黄素的生物利用度，并能进行pet/mri双模态成像，有助于动脉粥样硬化的早期诊断和治疗，借助姜黄素良好的降脂和抗炎能力，以及锰离子的影像、免疫调节作用，可将其运用到降脂抗炎疾病的诊断和治疗中。cur-mn-mof材料作为结构稳定的多孔性材料，为基于天然活性产物的药物递送提供有效的途径。

11、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

12、(1)本发明借助于姜黄素与锰离子簇的稳定配位，利用溶剂热法得到了性质稳定的mof材料，该设计方法简单易操作，能大规模高效合成mof材料。

13、(2)curcumin-mn-mof特有的结构提高了姜黄素的生物利用度，结果显示5mg/kg及10mg/kg的curcumin-mn-mof降脂、抗炎及抗动脉粥样硬化的效果显著优于80mg/kg的天然姜黄素。故cur-mn-mof材料有很好的降脂、抗炎作用，在动脉粥样硬化的诊疗及靶向药物递送方面有广阔的应用前景。

14、(3)curcumin-mn-mof结构中52mn可用于放射性检测动脉粥样硬化的斑块。

15、(4)本发明所述的mof材料或其衍生物可以与能降脂、抗炎的制剂或化合物相缀合或混合，形成靶向连接的药物输送系统，可以缀合的制剂包括：小分子、多肽、核酸(dna和rna)、蛋白质(包括抗体类蛋白)、医用同位素等。在mof材料后连接上f3多肽，可靶向作用于巨噬细胞，较天然姜黄素具有更好地促进巨噬细胞特有的外排蛋白abca1的上调，改善巨噬细胞内吞和外排的功能。并能促进m2巨噬细胞的生成，有更好的抗炎症作用。

技术特征：

1.curcumin-mn-mof在制备防治由血脂升高或炎症导致的疾病的药物中的应用，其中curcumin-mn-mof为金属有机框架材料，其中心金属离子为锰离子，有机配体为姜黄素，每两个锰离子与四个姜黄素分子的八个氧原子空间配位形成mn2o8的离子簇节点，其中两个姜黄素垂直配位，两个姜黄素平行配位。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述由血脂升高或炎症相关的疾病包括高血脂、动脉粥样硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述有机框架材料curcumin-mn-mof中，锰离子簇是2-6个锰离子和8-24个氧原子形成的聚合体。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述curcumin-mn-mof中部分锰离子为52mn，52mn在curcumin-mn-mof中的质量含量为0.01％至0.1％之间。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述curcumin-mn-mof表面修饰有py-paa-peg分子。

6.curcumin-mn-mof在制备靶向巨噬细胞的药物中的应用，其中curcumin-mn-mof为金属有机框架材料，其中心金属离子为锰离子，有机配体为姜黄素，每两个锰离子与四个姜黄素分子的八个氧原子空间配位形成mn2o8的离子簇节点，其中两个姜黄素垂直配位，两个姜黄素平行配位，curcumin-mn-mof通过py-paa-peg偶联有巨噬细胞靶向分子。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述巨噬细胞靶向分子为多肽、小蛋白、抗体、纳米抗体、核酸、医用同位素、适配体中的一种或几种的组合。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述巨噬细胞靶向分子为f3多肽。

技术总结
本发明公开了Curcumin‑Mn‑MOF在制备防治由血脂升高或炎症导致的疾病的药物中的应用。其中Curcumin‑Mn‑MOF为金属有机框架材料，其中心金属离子为锰离子，有机配体为姜黄素。每两个锰离子与四个姜黄素分子的八个氧原子空间配位形成Mn<subgt;2</subgt;O<subgt;8</subgt;的离子簇节点，其中两个姜黄素垂直配位，两个姜黄素平行配位。本发明的Curcumin‑Mn‑MOF在水溶液中具有较好的分散性和稳定性，改变了传统姜黄素难溶于水的特点，提高了姜黄素的生物利用度，并能进行PET/MRI双模态成像，有助于动脉粥样硬化的早期诊断和治疗。借助姜黄素良好的降脂和抗炎能力，可将其运用到降脂抗炎疾病的诊断和治疗中。

技术研发人员：杜荣辉,洪浩,丛易阳
受保护的技术使用者：南京大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17