一种维生素D3中间体及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种维生素d3中间体的制备方法及其应用，属药品。

背景技术：

1、维生素d是一种脂溶性维生素，是由人皮下的7-脱氢胆固醇受紫外线照射后形成的，属于人体内源性物质。维生素d3是维生素d家族中生物代谢率最高的活性形式。维生素d3可参与钙和磷的代谢，帮助并促进人体吸收磷和钙，而磷和钙是造骨的必需原料，因此维生素d3对骨质形成有重要作用，另外对神经也很重要，对免疫细胞的增殖、分化有重要的促进作用，而且对炎症有抑制作用。

2、维生素d3化学性质极不稳定，遇高温、光照和空气容易降解，且在药物制剂中的规格极小，通常为ppm级。因此，对于制剂（尤其是碳酸钙/维生素d3组成的复方制剂）来说，其稳定性和含量均匀度技术难度非常大，须将维生素d3制成中间体来满足制剂的稳定性和含量均匀度问题。但国内批准上市的维生素d3中间体仅有进口一家，要取得其授权使用书需缴纳高额授权费用（70~100万美元）；该中间体规格较大，造成制剂处方中维生素d3中间体处方量极小，对于制剂含量均匀度仍存在较大的技术难度；另外，该中间体粒度相对较大，如满足制剂含量均匀度，须对该中间体进行粉碎处理，又会引起制剂的稳定性问题。综上所述，采用国内批准的唯一一家进口维生素d3中间体，不仅造成制剂成本价格非常高，而且制剂的稳定性和含量均匀度存在较大的技术难度。因此，制备规格和粒度适中、稳定可靠、成本大大降低、突破市场垄断的维生素d3中间体是目前国内制药行业亟需解决的问题。

3、为了克服上述问题，目前出现了一些相关研究成果。

4、如公告号为cn 103463126的专利公开了一种碳酸钙d3咀嚼片制备方法，该方法采用现将维生素d3进行β-环糊精包衣，再与碳酸钙颗粒混合的颗粒剂常规技术，虽改善了均匀度和稳定性问题，但是由于维生素d3分子中的不饱和键已插入到β-环糊精的立体结构中生成了包合物，从而限制了维生素d3与钙的接触，降低了人体对钙的吸收利用度。

5、如公告号为cn 105535018的专利公开了一种碳酸钙d3颗粒及其制备方法，该方法采用将维生素d3和黄原胶混合，溶于75乙醇水溶液成粘合剂，再与其他原料混合制粒的常规技术，虽改善了制剂含量均匀度问题，但是黄原胶会影响维生素d3的体内吸收，从而降低了人体对钙的吸收利用度；另外，该制备方法为从根本上解决制剂稳定性问题，且采用75%乙醇制备粘合剂，存在极大安全隐患，不适宜商业化大生产。

6、如公告号为cn 105193826的专利公开了一种维生素d3预混料的制备方法及其制得的维生素d3预混料，该方法采用现将维生素d3溶于乙醇中，再加入固体吸收料，干燥、整理，虽一定程度上改善了含量均匀度，但为解决稳定性问题，且制备方法中采用乙醇溶液，存在安全隐患，不适合商业化生产。

技术实现思路

1、为从根本上彻底解决制剂含量均匀度和稳定性技术难度、突破市场垄断，本发明提供了一种维生素d3中间体及其制备方法和应用。本发明技术亮点在于以囊材为成膜体系，将维生素d3制备成水包油的乳化液，再采用顶喷工艺，将维生素d3乳液喷洒在载体上，从而制备规格和粒度适中、稳定可靠的维生素d3中间体，且成本远远低于进口的维生素d3中间体。该制备方法不仅彻底解决了国内制药行业亟需问题，还填补了国内维生素d3中间体的空白。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种维生素d3中间体，包括维生素d3、油相溶剂、油相抗氧剂、水相抗氧剂、成膜体系和载体。

4、所述的油相溶剂包括中链甘油三酸酯、大豆油、花生油、橄榄油、玉米油中的一种或几种。

5、所述的油相抗氧剂为dl-α-生育酚。

6、所述的水相抗氧剂为维生素c钠。

7、所述的成膜体系包括阿拉伯胶、明胶、蔗糖、壳聚糖中的一种或几种。

8、所述的载体为甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、玉米淀粉中的一种或几种。

9、作为优选，所述的油相溶剂为中链甘油三酸酯。

10、作为优选，所述的成膜体系为阿拉伯胶和蔗糖。

11、作为优选，所述的载体为甘露醇。

12、作为优选，所述的成膜体系阿拉伯胶和蔗糖的质量比为1:1～1:2.5。

13、作为更近一步的优选，所述的成膜体系阿拉伯胶和蔗糖的质量比为1:1.5。

14、作为优选，所述的维生素d3中间体，由如下重量份的原料制成：

15、维生素d3     0.0037~0.015份        中链甘油三酸酯   0.09~0.3份

16、dl-α-生育酚  0.0037~0.012份        阿拉伯胶         0.5~3.0份

17、蔗糖         1.1~3.5份             维生素c钠        0.02~0.15份

18、水           2.0~8.5份             甘露醇           40~135份

19、作为更进一步的优选，所述的维生素d3中间体，由如下重量份的原料制成：

20、维生素d3     0.005~0.01份          中链甘油三酸酯   0.12~0.22份

21、dl-α-生育酚  0.005~0.01份          阿拉伯胶         1.05~1.8份

22、蔗糖         1.5~2.5份             维生素c钠        0.06~0.12份

23、水           3.5~6份               甘露醇           63~108份

24、本发明中，将dl-α-生育酚先溶于中链甘油三酸酯，再加入维生素d3制备油相；将阿拉伯胶在热水中溶解后，在加入蔗糖和维生素c钠，使完全溶解，制备水相；然后高速剪切制备乳液，从而彻底解决了稳定性问题。再采用顶喷技术，与甘露醇制粒，从而稀释了维生素d3规格，彻底解决了制剂含量均匀度技术难度。

25、本发明提出了一种维生素d3中间体制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤。

26、步骤1：称处方量的水于水浴中加热至70℃，设置搅拌速度，缓慢加入处方量的阿拉伯胶，并持续搅拌至完全溶解，然后加入处方量蔗糖和维生素c钠，搅拌至完全溶解，得水相，备用；

27、步骤2：称取处方量中链甘油三酸酯、dl-α-生育酚，加入处方量维生素d3于水浴中恒温加热并搅拌使其溶解，得油相，备用。

28、步骤3：调整油相的水浴温度，将水相缓缓加入油相中，边加边搅拌，然后采用高速均质机剪切，得维生素d3乳液，备用。

29、步骤4：取处方量的甘露醇，置流化床中，设置引风机频率和进风温度，启动流化床，待物料温度升至60℃时，设置蠕动泵转速和雾化压力，开始喷入维生素d3乳液，喷液结束后，设定进风温度，继续干燥（至水分不得过1%），出料。过筛整粒，得维生素d3中间体。

30、作为优选，步骤1中搅拌转速为250~350rpm。

31、作为优选，步骤2中水浴温度为40~70℃。

32、作为优选，步骤2中搅拌速度为200~350rpm。

33、作为优选，步骤3中水浴温度为60~80℃。

34、作为优选，步骤3中剪切转速6000~10000rpm，剪切4~15min。

35、作为优选，步骤4中引风机频率为10~22hz，进风温度为70℃~90℃。

36、作为优选，步骤4中蠕动泵转速为5rpm~15rpm，雾化压力为0.1mpa~0.3mpa。

37、作为优选，步骤4喷液结束后的进风温度为45℃~60℃。

38、作为优选，步骤4过30~50目筛整粒。

39、同现有技术相比，本发明的维生素d3中间体自身稳定性及含量均匀度均符合要求，采用本发明的维生素d3中间体作为原料药，彻底解决了制剂的含量均匀度和稳定性技术问题；同时该方法操作简便，更适宜商业化生产，且成本远远降低，彻底突破了市场垄断问题。本发明的维生素d3中间体可作为原料药，用于碳酸钙/维生素d3等组成的复方制剂（如碳酸钙d3颗粒、碳酸钙d3咀嚼片、碳酸钙d3片）的制备。

40、实施方式

41、以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

42、实施例1

43、1、按重量份计由以下处方构成：

44、维生素d3                  0.0075份

45、dl-α-生育酚               0.0075份

46、中链甘油三酸酯            0.18份

47、蔗糖                      2.16份

48、阿拉伯胶                  1.5份

49、维生素c钠                 0.0875份

50、水                        5份

51、甘露醇                    90份

52、2、制法

53、步骤1：称处方量的水于水浴中加热至70℃，设置搅拌速度为300rpm，缓慢加入处方量的阿拉伯胶，并持续搅拌至完全溶解，然后加入处方量蔗糖和维生素c钠，搅拌至完全溶解，得水相，备用。

54、步骤2：称取处方量中链甘油三酸酯、dl-α-生育酚，加入处方量维生素d3于50℃水浴中恒温加热并搅拌（转速300rpm）使其溶解，得油相，备用。

55、步骤3：调整油相的水浴温度为70℃，将水相缓缓加入油相中，边加边搅拌，然后采用高速均质机于9000rpm转速条件下剪切7min，得维生素d3乳液，备用。

56、步骤4：取处方量的甘露醇，置流化床中，设置引风机频率为14~18hz、进风温度85℃，启动流化床，待物料温度升至60℃时，设置蠕动泵转速为9rpm、雾化压力为0.2mpa，开始喷入维生素d3乳液，喷液结束后，设定进风温度为50℃，继续干燥（至水分不得过1%），出料。过40目筛整粒，得维生素d3中间体。

57、实施例2

58、1、按重量份计由以下处方构成：

59、维生素d3                    0.0075份

60、dl-α-生育酚                 0.0075份

61、中链甘油三酸酯              0.25份

62、蔗糖                        1.8份

63、阿拉伯胶                    1.25份

64、维生素c钠                   0.07份

65、水                          6份

66、甘露醇                      85份

67、2、制法

68、步骤1：称处方量的水于水浴中加热至70℃，设置搅拌速度为350rpm，缓慢加入处方量的阿拉伯胶，并持续搅拌至完全溶解，然后加入处方量蔗糖和维生素c钠，搅拌至完全溶解，得水相，备用。

69、步骤2：称取处方量中链甘油三酸酯、dl-α-生育酚，加入处方量维生素d3于60℃水浴中恒温加热并搅拌（转速为250rpm）使其溶解，得油相，备用。

70、步骤3：调整油相的水浴温度为65℃，将水相缓缓加入油相中，边加边搅拌，然后采用高速均质机于8000rpm转速条件下剪切10min，得维生素d3乳液，备用。

71、步骤4：取处方量的甘露醇，置流化床中，设置引风机频率为15~17hz、进风温度80℃，启动流化床，待物料温度升至60℃时，设置蠕动泵转速为12rpm、雾化压力为0.2mpa，开始喷入维生素d3乳液，喷液结束后，设定进风温度为50℃，继续干燥（至水分不得过1%），出料。过40目筛整粒，得维生素d3中间体。

72、实施例3

73、1、按重量份计由以下处方构成：

74、维生素d3                 0.005份

75、dl-α-生育酚              0.005份

76、中链甘油三酸酯           0.18份

77、蔗糖                     2.16份

78、阿拉伯胶                 1.5份

79、维生素c钠                0.0875份

80、水                       5份

81、甘露醇                   90份

82、2、制法

83、步骤1：称处方量的水于水浴中加热至70℃，设置搅拌速度为250rpm，缓慢加入处方量的阿拉伯胶，并持续搅拌至完全溶解，然后加入处方量蔗糖和维生素c钠，搅拌至完全溶解，得水相，备用。

84、步骤2：称取处方量中链甘油三酸酯、dl-α-生育酚，加入处方量维生素d3于65℃水浴中恒温加热并搅拌（300rpm）使其溶解，得油相，备用。

85、步骤3：调整油相的水浴温度为65℃，将水相缓缓加入油相中，边加边搅拌，然后采用高速均质机于10000rpm转速条件下剪切4min，得维生素d3乳液，备用。

86、步骤4：取处方量的甘露醇，置流化床中，设置引风机频率为14~18hz、进风温度75℃，启动流化床，待物料温度升至60℃时，设置蠕动泵转速为8rpm、雾化压力为0.2mpa，开始喷入维生素d3乳液，喷液结束后，设定进风温度为50℃，继续干燥（至水分不得过1%），出料。过30目筛整粒，得维生素d3中间体。

87、对比例

88、以市售维生素d3中间体为对比例。

89、实施例1~实施例3与对比例1的维生素d3中间体含量均匀性及稳定性对比如表1~表2所示；以实施例1~实施例3与对比例1的维生素d3中间体为原料药，采用相同制备工艺所制备的碳酸钙d3咀嚼片的含量均匀度和稳定性对比如表3~表4所示。

90、表1 维生素d3中间体含量均匀性对比结果

91、 实施例1 实施例2 实施例3 对比例 rsd（%，n=6） 0.82 1.01 0.76 1.57

92、表2 维生素d3中间体长期稳定性对比结果

93、

94、表3 采用维生素d3中间体制备的碳酸钙d3咀嚼片含量均匀度对比结果

95、 实施例1 实施例2 实施例3 对比例 第1片 99.3 98.2 97.5 103.5 第2片 97.4 107.1 99.3 99.1 第3片 101.6 97.1 99.8 110.7 第4片 107.3 102.5 98.1 91.5 第5片 98.6 96.8 103.7 92.7 第6片 95.2 97.8 98.4 107.4 第7片 97.8 103.5 99.7 101.4 第8片 96.3 95.7 102.9 92.2 第9片 101.8 98.9 106.3 107.3 第10片 98.1 99.7 99.6 94.6 a+2.2s 8.3 8.1 6.8 15.6

96、表4 以维生素d3中间体为原料药制备的碳酸钙d3咀嚼片长期稳定性对比结果

97、

98、通过实施例与对比例的结果对比，可以看出本发明的维生素d3中间体含量均匀性和稳定性均较好，以本发明的维生素d3中间体为原料药，采用相同制剂工艺制备的碳酸钙d3咀嚼片的含量均匀度和稳定性远远优于市售维生素d3中间体。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为详细。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明思路的前提下，做出的技术改进都属于本发明的保护范围。