一种核苷类化合物在制备用于痘病毒相关产品中的用途的制作方法

本发明属于药学领域，涉及一种核苷类化合物在制备用于痘病毒相关产品及治疗患有痘病毒感染所致的疾病中的用途。

背景技术：

1、猴痘病毒(monkeypox，mpxv)、天花病毒(variola virus or smallpox virus)和痘苗病毒(vaccinia virus)同属于痘病毒科(poxviridae family)。痘病毒为病毒颗粒最大的一类dna双链线性病毒(mccollum,a.m.,et al.,2014)。猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患传染病，于新加坡在1958年首次在猴身上发现这种疾病，因而得名，直到1970年才在人类身上发现该病(cho,c.t.&wenner,h.a.,1973)。猴痘主要发生在非洲，人和动物在感染后会造成局部或全身化脓性皮肤损害。

2、全球范围内目前尚没有针对mpxv的特效药。目前针对天花开发的治疗疗法对猴痘的有效性仅基于临床前实验。当下有两款被美国fda批准用于治疗天花的药品：tecovirimat与brincidofovir，在多地的mpxv临床试验中被使用。另一款被美国fda批准用于其他病毒感染治疗的药物cidofovir，也在mpxv上进行临床试验。

3、目前猴痘病毒已经引起全球关注，全球范围内尚未有特效抗猴痘病毒药物上市，面临严峻的药物短缺。随着全球猴痘病例的逐渐增多，寻找有效的抗猴痘病毒药物变得尤为重要。

4、申请人研发团队在抗新冠病毒药物研究当中，发现在先研究的核苷类化合物(cn113735862a)不仅具有抗新冠病毒药效，还对痘病毒显示出了抑制病毒活性的作用，在目前猴痘病毒感染无药可用的状况下，这一发现将对临床研究产生重大意义。

技术实现思路

1、本发明的目的为提供一种核苷类化合物在制备用于痘病毒相关产品中的用途，其中，所述核苷类化合物，为式i所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其结晶水合物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐。本发明的核苷类化合物可以有效预防、缓解或治疗由痘病毒感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病。

2、第一方面，本发明提供了一种核苷类化合物在制备用于痘病毒相关产品中的用途，其中，所述核苷类化合物，为式i所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其结晶水合物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中：

5、r1选自h、d、氟原子或氯原子；

6、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、d、卤素原子、r6、r7、oh、-or6、-or7、-nh2、-nhr6、-nhr7、-nr7r8、sh、-sr7、-ssr7、ser7、l型氨基酸酯或d型氨基酸酯；

7、r6独立地选自-c(＝o)r7、-c(＝o)or7、-c(＝o)nhr7、-c(＝o)nr7r8、-ch2oc(＝o)or7、-ch2oc(＝o)nhr7、-ch2oc(＝o)nr7r8、-c(＝o)sr7、-c(＝s)r7、-s(＝o)r7或-s(＝o)2r7；

8、r7和r8选自取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c3-c10环烯基、取代或未取代的c3-c10环炔基、取代或未取代的c2-c10烯基、取代或未取代的c2-c10炔基、取代或未取代的c6-c20芳基、取代或未取代的c3-c20杂环基、取代或未取代的c6-c20芳烷基；

9、r9选自h或f；

10、及在一个或多个构成式i所述化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。

11、本发明所述取代或未取代的c1-c10烷基可以选自取代或未取代的c1-c5烷基、取代或未取代的c2-c4烷基、取代或未取代的c2-c3烷基。

12、本发明所述取代或未取代的c3-c10环烷基可以选自取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c4-c10环烷基、取代或未取代的c4-c8环烷基、取代或未取代的c4-c6环烷基、取代或未取代的c5-c6环烷基。

13、本发明所述取代或未取代的c3-c10环烯基可以选自取代或未取代的c3-c10环烯基、取代或未取代的c4-c10环烯基、取代或未取代的c4-c8环烯基、取代或未取代的c4-c6环烯基、取代或未取代的c5-c6环烯基。

14、本发明所述取代或未取代的c3-c10环炔基可以选自取代或未取代的c3-c10环炔基、取代或未取代的c4-c10环炔基、取代或未取代的c4-c8环炔基、取代或未取代的c4-c6环炔基、取代或未取代的c5-c6环炔基。

15、本发明所述取代或未取代的c2-c10烯基可以选自取代或未取代的c3-c10烯基、取代或未取代的c4-c10烯基、取代或未取代的c4-c8烯基、取代或未取代的c4-c6烯基、取代或未取代的c5-c6烯基。

16、本发明所述取代或未取代的c2-c10炔基可以选自取代或未取代的c3-c10炔基、取代或未取代的c4-c10炔基、取代或未取代的c4-c8炔基、取代或未取代的c4-c6炔基、取代或未取代的c5-c6炔基。

17、本发明所述取代或未取代的c6-c20芳基可以选自取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c6-c10芳基。

18、本发明所述取代或未取代的c3-c20杂环基可以选自取代或未取代的c4-c10杂环基、取代或未取代的c4-c6杂环基、取代或未取代的c4-c5杂环基。

19、本发明所述取代或未取代的c3-c20杂环基中的杂原子可以为氮原子或氧原子。

20、本发明所述取代或未取代的c3-c20杂环基中的杂原子数量可以为1个或2个。

21、本发明所述取代可以包括被甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、吲哚基、吡咯、氨基、卤素原子、羟基、羟甲基、巯基、巯甲基、氰基、氰氧基、叠氮或c16烷氧基取代。

22、在一些实施例中，所述r2为h、oh或-r6。

23、在一些实施例中，所述r2为h。

24、在一些实施例中，所述r2为oh。

25、在一些实施例中，所述r2为-r6。

26、在一些实施例中，所述r9为h或f。

27、在一些实施例中，所述r9为h。

28、在一些实施例中，所述r9为f。

29、在一些实施例中，所述r3和r4为oh。

30、在一些实施例中，所述r1为h，f或d。

31、在一些实施例中，所述r1为h。

32、在一些实施例中，所述r1为f。

33、在一些实施例中，所述r1为d。

34、在一些实施例中，所述r5为-or6、l型氨基酸酯或d型氨基酸酯。

35、在一些实施例中，所述r5为-or6。

36、在一些实施例中，所述r2为h、oh或-r6；r9为h或f；r3和r4为oh；r1为h，f或d；r5为-or6、l型氨基酸酯或d型氨基酸酯；r6为-c(＝o)r7。

37、在一些实施例中，所述式i所示化合物为式ii所示化合物：

38、

39、在一些实施例中，所述r7选自苯基、2-丙基、甲基、乙基、-ch2cf3、1-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、辛基、萘基、四氢-2h-吡喃基和1-甲基哌啶基。

40、在一些实施例中，所述r7选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

41、在一些实施例中，所述式i所示化合物包括选自以下结构中的任一种：

42、

43、

44、

45、

46、

47、在一些实施例中，所述核苷类化合物，还可选择cn113185519a公开的式(i)所示的核苷类化合物，其中，r1的定义如其说明书所述，在此不再赘述。

48、

49、本发明的核苷类化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

50、在一些更优选的实施例中，所述式i所示化合物包括选自以下结构中的任一种：

51、

52、

53、在一些实施例中，所述式i所示化合物不包括以下结构：

54、

55、在一些实施例中，所述核苷类化合物，独立选自下式所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其结晶水合物、其溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐，

56、

57、在本发明中所述痘病毒，包括脊椎动物痘病毒亚科(chordopoxvirinae)和昆虫痘病毒亚科(entomopoxvirinae)。

58、在本发明中，所述脊椎动物痘病毒亚科包括正痘病毒属(orthopoxvirus)、副痘病毒属(parapoxvirus)、禽痘病毒属(avipoxvirus)、猪痘病毒属(suipoxvirus)、羊痘病毒属(capripoxvirus)、鹿痘病毒属(cervidopoxvirus)、兔痘病毒属(leporipoxvirus)、软疣病毒属(molluscipoxvirus)和亚塔痘病毒属(yatapoxvirus)。

59、在本发明中，所述正痘病毒属包括天花病毒(variola virus)、痘苗病毒(vaccinia virus)、鼠痘病毒(ectromelia virus)、猴痘病毒(monkey pox virus)、兔痘病毒(rabbit pox virus)、水牛痘病毒(buffalo pox virus)、牛痘病毒(cow pox virus)、骆痘病毒(camel pox virus)和马痘病毒(horse pox virus)。

60、本发明中，所述痘病毒相关产品可用于预防、缓解或治疗由痘病毒感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病。

61、本发明中，所述感染为由痘病毒引起的，包括皮肤病变、发烧、头痛、乏力、肌肉酸痛、浅表淋巴结肿大、昏迷、水肿和多脏器功能衰竭中的至少一种。

62、第二方面，本发明提供了通过给药病人上述核苷类化合物预防、缓解或治疗由痘病毒感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的方法。

63、第三方面，本发明提供了上述核苷类化合物在制备用于检测痘病毒或其同源变异病毒产品中的应用。

64、本发明中，所述检测痘病毒或其同源变异病毒产品包括试剂和试剂盒。

65、第四方面，本发明提供了上述核苷类化合物在检测痘病毒或其同源变异病毒中的应用。

66、第五方面，本发明提供了一种药物组合物在制备用于痘病毒相关产品中的用途，其中，所述药物组合物，包含上述核苷类化合物以及药学上可接受的辅料。

67、本发明中，所述药物组合物可以为片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、胶囊、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。

68、本发明中，所述药物组合物还可以包括含中药成分和/或西药成分。

69、本发明中，所述痘病毒相关产品适用于人或动物。

70、本发明中，所述动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、兔科动物、禽类动物、啮齿类动物或灵长类动物。

71、第六方面，本发明提供了通过给药病人上述药物组合物预防、缓解或治疗由痘病毒感染引起的，或其同源变异病毒的复制或繁殖所产生的细胞病变效应的相关疾病的方法。

72、第七方面，本发明提供了上述药物组合物在制备用于检测痘病毒或其同源变异病毒产品中的应用。

73、第八方面，本发明提供了上述药物组合物在检测痘病毒或其同源变异病毒中的应用。

74、本发明的有益效果

75、(1)经痘苗病毒细胞实验结果证明，相比现有的治疗天花的药物，本发明的核苷类化合物显示出更优的活性(超过900倍)。

76、(2)经猴痘病毒细胞实验证明，本发明的核苷类化合物比西多福韦和瑞德西韦具有10倍-26倍的更优活性。

77、(3)本发明的核苷类化合物具有良好的药代性质，生物利用度更高，其中化合物atv014的生物利用度高达49％。

78、(4)本发明的核苷类化合物的结构简单，合成工艺简单，有利于产业化生产。