盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用。

背景技术：

1、脓毒症被定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是多器官功能障碍综合征和感染性休克的重要原因。据统计，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，其中约530万人死于脓毒症。目前脓毒症的根本发病机制尚未明了，寻找有效干预的治疗药物，可以为脓毒症的临床防治带来新突破。

2、最近研究发现，一种称为细胞焦亡的程序性细胞死亡机制在脓毒症中发挥着重要作用。在焦亡过程中，免疫细胞释放促炎细胞因子来招募其他免疫细胞对抗感染，增强宿主的防御反应，并有助于消除入侵的病原体。这一过程的过度激活是脓毒症免疫失调的主要原因，短时间内大量免疫细胞焦亡，会导致细胞肿胀、裂解，释放大量细胞因子，进而导致组织炎症反应。一旦免疫失衡，就会引起强烈的炎症风暴和器官功能障碍，同时导致免疫细胞衰竭。研究表明，gasdermin d(gsdmd)是细胞焦亡的关键效应蛋白。其中，gsdmd的n端和c端结构处于自抑制状态，病原微生物感染能够激活炎性caspase-1/4/5/11，启动gsdmd依赖的经典和非经典细胞焦亡途径，释放出激活的gsdmd n端，与位于细胞膜内侧的磷脂结合，在膜上形成孔洞，进而促使炎性细胞因子il-iβ、il-18的释放。gsdmd能调节免疫细胞的死亡和相关炎症因子的释放，被认为是脓毒症药物开发的新颖且理想的靶点。

3、盐酸头孢卡彭酯水合物是第三代具有抗厌氧菌活性的口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，可用于掌跖脓疱病等感染性疾病的研究。盐酸头孢卡彭酯水合物目前已在国内批准上市，用于治疗敏感菌诱导的呼吸道感染、尿路感染、皮肤感染及胆道感染。我们的研究发现，盐酸头孢卡彭酯水合物可以通过抑制gsdmd n端寡聚来抑制细胞焦亡。但是，检索暂未发现关于盐酸头孢卡彭酯水合物治疗脓毒症的信息。

4、目前有研究报道gsdmd抑制剂双硫仑和富马酸二甲酯修饰gsdmd n端半胱氨酸191(人)/半胱氨酸192(鼠)，限制其诱导细胞焦亡的能力，进而抑制小鼠脓毒症发生。然而，双硫仑和富马酸二甲酯还可能修饰其他蛋白半胱氨酸，影响关键蛋白和酶的正常功能，带来副作用。针对gsdmd结构新的成药靶点，本申请通过计算机虚拟筛选获得靶向gsdmd n端寡聚的药物——盐酸头孢卡彭酯水合物。我们的研究发现，盐酸头孢卡彭酯水合物可以显著抑制gsdmd n端寡聚进而抑制细胞焦亡，防止免疫细胞过度激活，延长细菌感染脓毒症小鼠生存时间，进而发挥既抗菌又抗炎的“1+1>2”作用。目前检索暂未发现关于盐酸头孢卡彭酯水合物治疗脓毒症的信息。

5、总之，虽然目前已经有多种治疗方法可以用于治疗脓毒症，但由于其耐药性和病死率高等特点，临床急需新的干预药物用于治疗。我们的发现证明盐酸头孢卡彭酯水合物能抑制永生化骨髓来源巨噬细胞、原代骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞白血病细胞ldh和il-1β的释放，减少细胞焦亡，能改善lps和大肠杆菌诱导脓毒症小鼠的存活，降低小鼠血清il-1β、il-6和tnf-α含量，减少小鼠肝肾大肠杆菌载量，对小鼠细菌感染炎症和脓毒症有显著治疗效果。因此，我们的发明具有较好的临床转化应用潜力。

技术实现思路

1、针对现有技术不足，本发明的目的是提供盐酸头孢卡彭酯水合物(cefcapenepivoxil hydrochloride，cph)在制备治疗脓毒症药物中的应用，促进盐酸头孢卡彭酯水合物(cph)在治疗脓毒症药物中的开发。

2、本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

3、第一方面，本发明首先保护盐酸头孢卡彭酯水合物在如下(a1)或(a2)中的应用：

4、(a1)在治疗脓毒症中的应用；

5、(a2)在制备治疗脓毒症药物中的应用。

6、在具体的实施方案中，所述脓毒症为用lps和大肠杆菌诱导小鼠所获得。

7、在具体的实施方案中，所述lps购自sigma，货号l4130，所述大肠杆菌购自atcc，编号为atcc11775。

8、盐酸头孢卡彭酯水合物可以显著抑制gsdmd n端寡聚进而抑制细胞焦亡，防止免疫细胞过度激活，延长细菌感染脓毒症小鼠生存时间，进而发挥既抗菌又抗炎的“1+1>2”作用。

9、盐酸头孢卡彭酯水合物能抑制永生化骨髓来源巨噬细胞、原代骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞白血病细胞ldh和il-1β的释放，减少细胞焦亡，能改善lps和大肠杆菌诱导脓毒症小鼠的存活，降低小鼠血清il-1β、il-6和tnf-α含量，减少小鼠肝肾大肠杆菌载量，对小鼠细菌感染炎症和脓毒症有显著治疗效果。

10、在具体的实施方案中，本发明保护盐酸头孢卡彭酯水合物作为活性成分在制备治疗脓毒症药物中的应用。

11、在具体的实施方案中，所述药物中还含有药学上可接受的治疗脓毒症的药物或其他相关活性成分。

12、在具体的实施方案中，本发明还保护盐酸头孢卡彭酯水合物作为唯一活性成分在制备治疗脓毒症药物中的应用。

13、在具体的实施方案中，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。

14、在具体的实施方案中，所述药学上可接受的载体可为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂等。其中，填充剂如淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；粘合剂如羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。辅料还包括着色剂、甜味剂等。

15、在具体的实施方案中，所述药物可以制成口服制剂、注射制剂、经皮给药试剂或黏膜给药制剂。

16、具体的，所述制剂的剂型可为滴剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、膜剂、凝胶剂、散剂、乳剂、自乳化制剂、滴丸剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、软膏剂或乳膏剂等，根据实际需要制备即可，制备时依据现有技术制备即可。

17、本发明的药物的给药剂量依照脓毒症的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。

18、第二方面，本发明还保护一种治疗脓毒症的方法，包括向患者施用盐酸头孢卡彭酯水合物。

19、有益效果：

20、(1)本发明提供的盐酸头孢卡彭酯水合物能抑制永生化骨髓来源巨噬细胞、原代骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞白血病细胞ldh和il-1β的释放，减少细胞焦亡，能改善lps和大肠杆菌诱导脓毒症小鼠的存活，降低小鼠血清il-1β、il-6和tnf-α含量，减少小鼠肝肾大肠杆菌载量，可用于炎症性疾病和细菌感染的治疗。

21、(2)本发明具有较好的临床转化应用潜力。

技术特征：

1.盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有药学上可接受的治疗脓毒症的药物或其他相关活性成分。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物制成口服制剂、注射制剂、经皮给药试剂或黏膜给药制剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述制剂的剂型选自滴剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、膜剂、凝胶剂、散剂、乳剂、自乳化制剂、滴丸剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、软膏剂或乳膏剂中的任一种或多种。

技术总结
本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用。本发明的研究发现，盐酸头孢卡彭酯水合物可以显著抑制GSDMD N端寡聚进而抑制细胞焦亡，防止免疫细胞过度激活，延长细菌感染脓毒症小鼠生存时间。

技术研发人员：杨硕,王冰微,许红阳,胡颖超,温爽,李鸿辉
受保护的技术使用者：南京医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15