麦他替尼胺丁三醇联合PD-L1抗体在制备治疗黑色素瘤药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及麦他替尼胺丁三醇联合pd-l1抗体在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。

背景技术：

1、黑色素瘤是一种恶性肿瘤，主要起源于皮肤中的黑色素细胞，好发于皮肤但也可能出现在口腔、肠道或眼睛中。黑色素瘤是皮肤癌当中最危险的一种，其恶性程度高，发病率及致死率在近十年来逐渐增高，全球平均每年新发16万例，死亡4.8万例。目前，黑色素瘤的主要治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等。手术切除是治疗黑色素瘤的首选方法，对于早期诊断的患者可以获得较好的治疗效果。然而，对于晚期患者或转移性黑色素瘤患者，手术治疗的效果较差。放疗主要用于局部控制肿瘤的生长和扩散，但对于远处转移的患者效果不佳。化疗则可以通过静脉注射或口服药物的方式杀死癌细胞，但其副作用较大，且对黑色素瘤的治疗效果不如其他治疗方法明显。因此，我们需要不断探索新的治疗方法和技术，以提高黑色素瘤的治疗效果和预后。

2、免疫疗法是近年来发展起来的一种新的治疗方法，肿瘤免疫微环境(tme)的复杂性会影响肿瘤的发生、进展以及对免疫疗法的反应。固有免疫髓系细胞参与肿瘤抗原呈递，形成炎症tme并提供免疫检查点抑制配体，调节cd8+t细胞效应功能和耗竭。目前已有研究报道细胞焦亡在调节tme和肿瘤发生中发挥着重要作用，gsdmd诱导的tme抗原递呈细胞焦亡会抑制isg表达并损害抗pd-l1治疗反应中的抗原呈递；il-1β可促进mdsc向肿瘤募集，并促进肿瘤生长、转移和血管生成。因此，细胞焦亡能调节免疫细胞的死亡和相关炎症因子的释放，被认为是抗黑色素瘤药物开发的新颖且理想的靶点。

3、麦他替尼胺丁三醇是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，其活性成分scr-1510通过抑制vegfr2和c-met信号通路，抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的效果。麦他替尼胺丁三醇在美国已经开展临床i期研究，用于治疗晚期肾细胞癌。我们的研究发现，麦他替尼胺丁三醇可以通过抑制gsdmd n端寡聚来抑制细胞焦亡。但是，检索暂未发现关于麦他替尼胺丁三醇联合pd-l1抗体治疗黑色素瘤的信息。

4、目前有研究报道gsdmd抑制剂双硫仑和富马酸二甲酯修饰gsdmd n端半胱氨酸191(人)/半胱氨酸192(鼠)，限制其诱导细胞焦亡的能力。并且，富马酸二甲酯还能联合pd-l1抗体抑制tme抗原递呈细胞焦亡，治疗黑色素瘤。然而，富马酸二甲酯不能特异靶向gsdmd n端寡聚，干预细胞焦亡，还可能影响其他蛋白的正常功能。我们针对gsdmd结构新的成药靶点，通过计算机虚拟筛选获得靶向gsdmd n端寡聚的药物—麦他替尼胺丁三醇。我们的研究发现，麦他替尼胺丁三醇还具有抑制gsdmd n端寡聚进而抑制免疫细胞焦亡的功能，并能联合pd-l1抗体治疗黑色素瘤，发挥“1+1>2”的抗肿瘤作用。目前检索暂未发现关于麦他替尼胺丁三醇联合pd-l1抗体治疗黑色素瘤的信息。

5、总之，虽然目前已经有多种治疗方法可以用于黑色素瘤治疗，但由于肿瘤免疫异质性，治疗效果仍存在局限。我们的发现表明麦他替尼胺丁三醇能减少细胞焦亡，增强巨噬细胞和树突状细胞的抗原提呈功能，减弱骨髓来源的抑制性细胞免疫抑制功能，并增强效应cd8+t细胞功能，提高抗肿瘤免疫反应，进而改善黑色素瘤小鼠的存活。因此，我们的发明具有较好的临床转化应用潜力。

技术实现思路

1、针对现有技术不足，本发明的目的是提供麦他替尼胺丁三醇(scr-1481b1)联合pd-l1抗体在制备治疗黑色素瘤药物中的应用，促进scr-1481b1在治疗黑色素瘤药物中的开发。

2、本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

3、第一方面，本发明保护scr-1481b1，或，scr-1481b1联合第二治疗药物在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。

4、在具体的实施方案中，所述第二治疗药物为pd-l1抗体。

5、本发明所述的scr-1481b1购自mce(hy-18711a)，pd-l1抗体购自bioxcell(be0101)。

6、在具体的实施方案中，所述黑色素瘤为用b16细胞注射野生型小鼠所获得。

7、在具体的实施方案中，所述麦他替尼胺丁三醇与第二治疗药物采用同时给药、或不分次序先后单独给药。

8、在具体的实施方案中，所述药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。

9、其中，所述治疗黑色素瘤药物可以只由scr-1481b1和pd-l1抗体组成，也可以在含有scr-1481b1和pd-l1抗体的基础上再含有其他肿瘤治疗药物。

10、第二方面，本发明保护一种用于治疗黑色素瘤的药物组合物，所述药物组合物含有scr-1481b1和pd-l1抗体。

11、在具体的实施方案中，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或辅料。

12、在具体的实施方案中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

13、在具体的实施方案中，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的治疗肿瘤的药物或其他相关活性成分。

14、第三方面，本发明要求保护scr-1481b1在如下任一中的应用：

15、(1)制备能够促进pd-l1抗体治疗黑色素瘤的产品；

16、(2)制备能够促进pd-l1抗体对黑色素瘤细胞的抑制效应的产品。

17、本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

18、本发明的药物或药物组合物的给药剂量依照所要治疗疾病的性质和/或严重程度，或者个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。

19、本发明的药物或药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用，使用时，可根据实际情况调整剂量。

20、有益效果：本发明提供的scr-1481b1能抑制永生化骨髓来源巨噬细胞、原代骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞白血病细胞ldh和il-1β的释放，减少细胞焦亡，能改善黑色素瘤小鼠的存活，减小黑色素瘤小鼠肿瘤体积，增强效应cd8+t细胞功能，增强巨噬细胞和树突状细胞的抗原提呈功能，减弱骨髓来源的抑制性细胞免疫抑制功能，可用于黑色素瘤的治疗。

技术特征：

1.麦他替尼胺丁三醇，或麦他替尼胺丁三醇与第二治疗药物联合在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述第二治疗药物为pd-l1抗体。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述麦他替尼胺丁三醇与第二治疗药物采用同时给药、或不分次序先后单独给药。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。

5.一种用于治疗黑色素瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有麦他替尼胺丁三醇和pd-l1抗体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或辅料。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的任一种或多种。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的治疗肿瘤的药物或其他相关活性成分。

9.麦他替尼胺丁三醇在如下任一中的应用：

技术总结
本发明涉及生物医药领域，具体涉及麦他替尼胺丁三醇联合PD‑L1抗体在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。本发明表明麦他替尼胺丁三醇能减少细胞焦亡，增强巨噬细胞和树突状细胞的抗原提呈功能，减弱骨髓来源的抑制性细胞免疫抑制功能，并增强效应CD8+T细胞功能，提高抗肿瘤免疫反应，进而改善黑色素瘤小鼠的存活。

技术研发人员：杨硕,王冰微,许红阳,李鸿辉,胡颖超,温爽
受保护的技术使用者：南京医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15