一种地屈孕酮片剂组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种地屈孕酮片剂组合物及其制备方法。

背景技术：

1、地屈孕酮，化学名为9β,10α-孕烷-4,6二烯-3,20-二酮，又名脱氢孕酮，结构式如下：

2、

3、地屈孕酮是一种高效的口服孕激素，由solvay sa公司研发的甾体类药物，是一种pr激动剂用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，是一种性激素及生殖系统调节剂。2002年由abbott b.v.(雅培)申请作为进口药品获批在国内上市，商品名为“达芙通”。目前，对于地屈孕酮片剂仿制药的研究相对较少，例如cn116036033a公开了一种地屈孕酮片及其生产工艺，该地屈孕酮片包括片剂和包衣，所述片剂包括依次设置的第一给药层、阻隔层和第二给药层，所述第一给药层和第二给药层的原料组分均包括地屈孕酮、淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、氢化植物油和十二烷基硫酸钠，所述第一给药层和第二给药层的重量比为1:0.25-0.75，所述阻隔层的原料组分包括改性海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、异麦芽糖醇、海蚌壳提取物和水。本申请中阻隔层的设置减缓了第一给药层的溶出速度，进而减小了片剂对胃部的刺激，避免造成胃痛、恶心、呕吐等情况。但该药物的溶出度偏低，仅达到60％左右。

4、另外，wo2023047274a1公开了一种地屈孕酮的延长释放药物组合物，其包含地屈孕酮或其药学上可接受的盐、一种或多种延长释放聚合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。该片剂的制备过程中对生产设备要求较高，生产成本高。

5、随着国内内源性孕激素不足的各种疾病治疗需要的上升趋势，提供一种溶出效果好、吸收利用度高、生产工艺简单的地屈孕酮片是非常必要的。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的如上问题，本发明的主要目的在于提供一种地屈孕酮片剂组合物。本发明的地屈孕酮片剂组合物不仅能够提高地屈孕酮片的药物溶出度，释放速度快，且累积溶出度高，从而为药物吸收提供保障，生物利用度高。另外，本发明还提供所述地屈孕酮片剂组合物的制备方法，该制备方法操作简单，适于工业化生产。

2、本发明所述的地屈孕酮片剂组合物，按照重量百分比，包含5％-10％地屈孕酮、85％-91％填充剂、1％-3％黏合剂、1％-2.5％助流剂、0.1％-0.5％润滑剂；

3、所述填充剂至少由两种成分组成，除乳糖外，至少还包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠中的至少一种，所述乳糖按照重量百分比，为片剂组合物的64％-86％。

4、本发明优选技术方案中，按照重量百分比，所述地屈孕酮：乳糖的比例为1:7-1:12；优选为1：8-1：11。

5、本发明优选技术方案中，所述填充剂由乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠组成；进一步地，乳糖含量为片剂组合物64-86％，玉米淀粉3-15％，羧甲基淀粉钠2-6％。

6、本发明优选技术方案中，所述黏合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮k30、聚乙二醇400中的至少一种，优选羟丙甲纤维素和聚维酮k30的组合。优选地，所述黏合剂使用前用纯化水溶解。

7、本发明优选技术方案中，按照重量百分比，所述地屈孕酮：乳糖：羟丙甲纤维素的比例为8-11：68-115：2-4，优选为9-10：68-110：2-3，如9:68:2；或10:110:3；或9：105：2；或9：110：3。

8、本发明优选技术方案中，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的任一种，优选胶态二氧化硅。

9、本发明优选技术方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸中的任一种，优选硬脂酸镁。

10、本发明优选技术方案中，所述地屈孕酮的粒度分布d90≤40μm，优选地，粒度分布d90≤20μm。优选地，所述地屈孕酮经过微粉化制备得到。

11、本发明优选技术方案中，所述地屈孕酮片剂组合物，按照重量百分比，组成如下：

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14、本发明还提供了一种地屈孕酮片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：取约1/2处方量的地屈孕酮、约1/2处方量的填充剂加入湿法制粒机中混合，开启搅拌及剪切，加入配一半量的粘合剂溶液后继续制粒，继续加入剩余的地屈孕酮和填充剂后相同时间内加入剩余的粘合剂溶液后继续制粒，将湿颗粒过筛网，过筛后在流化床中干燥，直至水份不超过3％，再将干燥后的颗粒与外加的助流剂混合后过筛网整粒，与外加的润滑剂混合后压片、包衣。

15、本发明优选技术方案中，所述黏合剂水溶液的质量浓度为10-15％，优选为11-14％；如12-13％。

16、本发明优选技术方案中，所述地屈孕酮在使用前经过微粉化处理制得。

17、本发明主要的有益效果如下：

18、(1)本发明通过优化填充剂的组成及含量，发现将乳糖与玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠中的至少一种组合且乳糖含量为片剂组合物的64％-86％范围时，获得片剂组合物的溶出效果最好，溶出速度快，累计溶出度高，溶出完全；而且具有较优异的稳定性。

19、(2)经过进一步筛选发现，当填充剂选用乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠时所制得地屈孕酮片剂组合物具备更优的溶出及稳定性。

技术特征：

1.一种地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，按照重量百分比，包含5％-10％地屈孕酮、85％-91％填充剂、1％-3％黏合剂、1％-2.5％助流剂、0.1％-0.5％润滑剂；

2.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述填充剂由乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠组成。

3.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述地屈孕酮：乳糖的比例为1:7-1:12。

4.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述黏合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮k30、聚乙二醇400中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述黏合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮k30、聚乙二醇400中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述黏合剂为羟丙甲纤维素，所述地屈孕酮：乳糖：羟丙甲纤维素的比例为8-11：68-115：2-4。

7.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述黏合剂为羟丙甲纤维素和聚维酮k30的组合。

8.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，所述地屈孕酮的粒度分布d90≤40μm。

9.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物，其特征在于，按照重量百分比，组成如下：

10.根据权利要求1所述的地屈孕酮片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明涉及药物领域，具体涉及一种地屈孕酮片剂组合物及其制备方法。本发明所述地屈孕酮片剂组合物，按照重量百分比，包含5％‑10％地屈孕酮、85％‑91％填充剂、1％‑3％黏合剂、1％‑2.5％助流剂、0.1％‑0.5％润滑剂；所述填充剂至少由两种成分组成，除乳糖外，至少还包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠中的至少一种，所述乳糖按照重量百分比，为片剂组合物的64％‑86％。本发明通过对填充剂的组成及含量进行筛选，得到的组合物释放速度快，累计溶出度完全、稳定性优。

技术研发人员：李倩,易超宇
受保护的技术使用者：杭州和泽坤元药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15