米洛地尔在制备预防肝损伤药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及米洛地尔在制备预防肝损伤药物中的应用。

背景技术：

1、肝缺血再灌注损伤(iri)是一种严重的并发症，可发生在肝移植、切除手术、创伤或出血性休克期间。肝脏缺血再灌注损伤涉及一系列复杂的事件，遵循许多病理生理过程。具体而言，在对缺血的急性炎症反应和随后器官或组织的再灌注期间，促炎细胞因子、趋化因子和活性氧(ros)的释放可能导致显著的细胞损伤和器官功能障碍。肝脏iri因临床场景类型可分为冷缺血和热缺血两种，冷缺血存在移植肝脏体外保存阶段，其先导损伤细胞主要是肝窦内皮细胞，冷缺血后再灌注损伤往往伴随有热缺血再灌注损伤；热缺血主要出现在肝移植手术，肝脏部分切除手术及休克等疾病，其先导损伤是肝细胞，它们有着相似的病理生理过程。iri包括缺血损伤期和再灌注损伤期。在缺血损伤期，由于缺氧，葡萄糖耗竭及三磷酸腺苷(atp)生成锐减等诸多原因，引起局部肝细胞水肿变性乃至坏死；再灌注损伤期，肝脏血供恢复，继发代谢紊乱及炎症信号通路激活，促使肝脏多种免疫细胞浸润，进一步加重肝脏损伤。

2、尽管目前大量研究已经加深对肝脏iri发生机制的了解，然而肝脏iri的发生机制仍然不够清楚，目前尚未开发出经批准的药物干预措施来避免肝脏缺血再灌注(i/r)引起的器官损伤。此外，谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)是反映肝损害的敏感指标，也是目前最常用的肝功能检测指标。当肝细胞受损时，alt、ast释放入血，血液中alt和ast水平升高。alt主要分布在肝细胞浆，其升高反映了肝细胞膜的损伤；ast主要分布在肝细胞浆和肝细胞线粒体中，其升高提示肝细胞损伤达到细胞器的水平。米诺地尔于1970年代首次引入我国，最初作为一种临床抗高血压药物，通常与利尿剂和β受体阻滞剂联合使用。米诺地尔作为钾离子通道开放剂，可直接松弛血管平滑肌，扩张小动脉，降低血压。后续临床研究发现，大多数成年人全身性使用米诺地尔后会导致多毛症，而局部使用米诺地尔可通过影响毛囊细胞促进头发生长，因此它还被用于治疗雄激素性脱发。近年来，一些研究发现米诺地尔还具有抗肿瘤作用，如米诺地尔可体外抑制肝细胞癌生长，紫杉醇与米诺地尔联用可抑制肿瘤生长，且米诺地尔可减少紫杉醇引起的神经毒性。但米诺地尔是否会加重或减轻肝脏缺血再灌注损伤目前全球范围内还未见报道。

3、基于此，本发明在对肝脏缺血再灌注损伤的预防中偶然发现米诺地尔对其具有预防作用，为米诺地尔的临床治疗开辟了一条新的应用场景。

技术实现思路

1、根据上述分析，本发明在本次研究中具体探讨了钾离子通道开放剂米诺地尔在肝脏缺血再灌注预防中的药物用途。以小鼠70％肝脏夹闭再灌注建立缺血再灌注模型，预先30min灌胃米诺地尔干预该模型，明确了米诺地尔单次给药可显著减轻肝脏缺血再灌注损伤，即证明了米诺地尔对肝脏缺血再灌注损伤具有预防作用。本发明是通过如下技术手段实现的：

2、本发明公开了米洛地尔在制备预防肝损伤药物中的应用。

3、进一步地，所述肝损伤为肝脏缺血再灌注损伤。

4、进一步地，所述肝脏缺血再灌注损伤模型动物为小鼠。

5、进一步地，所述米诺地尔给药途经为灌胃。

6、进一步地，所述灌胃的次数为单次。

7、进一步地，所述灌胃时间为预先70％肝脏缺血再灌注损伤模型30min。

8、进一步地，所述灌胃剂量为0.5mg/kg。

9、本发明的有益效果在于：

10、本发明通过实验发现，预先30min单次灌胃米诺地尔可减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤，降低70％肝脏缺血再灌注损伤模型小鼠血清alt、ast水平，降低血清炎性细胞因子水平，减轻肝脏组织病理损伤，表明米诺地尔具有预防肝脏缺血再灌注损伤的作用。本发明提供了米诺地尔在预防肝脏缺血再灌注损伤中的应用，为肝脏缺血再灌注损伤提供了新的预防思路。

技术特征：

1.米洛地尔在制备预防肝损伤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中：

3.根据权利要求2所述的应用，其中：

4.根据权利要求1所述的应用，其中：

5.根据权利要求4所述的应用，其中：

6.根据权利要求4所述的应用，其中：

7.根据权利要求4所述的应用，其中：

技术总结
本发明公开了米洛地尔在制备预防肝损伤药物中的应用，属于医药技术领域。本发明预先30min单次灌胃0.5mg/kg的米诺地尔减轻肝脏缺血再灌注损伤，降低70％肝脏缺血再灌注模型小鼠血清ALT、AST水平，降低血清炎性细胞因子水平，减轻肝脏组织病理损伤，表明米诺地尔具有预防肝脏缺血再灌注损伤作用。本发明提供了米诺地尔在预防肝脏缺血再灌注损伤中的应用，为肝脏缺血再灌注损伤提供了新的预防思路。

技术研发人员：殷文伟,龙柏宇,秦亿娟,任红
受保护的技术使用者：重庆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27