肿瘤内α粒子-发射体辐射和针对细胞内病原体的细胞质传感器的激活的制作方法

发明领域本发明总体上涉及肿瘤疗法，并且特别地涉及组合的肿瘤内α粒子-发射体辐射和针对细胞内病原体的细胞质传感器的激活(在下文，“acsip”)。

背景技术：

0、发明背景

1、癌症是世界上许多国家的主要死亡原因。因此，大量的资源已经花费在癌症和其他肿瘤的治疗上，并且已经提出了各种各样的此类治疗方法。

2、一类肿瘤疗法是肿瘤消融以原位杀死肿瘤细胞。在一些情况下，除了原位杀死细胞外，消融还诱导抗肿瘤免疫应答，以消除残留的和远端的肿瘤细胞。这是由于死亡和/或垂死的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原和危险信号的扩散而发生的。肿瘤抗原被抗原呈递细胞捕获，抗原呈递细胞又将这些肿瘤抗原呈递给t细胞，例如，经由如nakayama,masafumi."antigen presentation by mhc-dressed cells."frontiers in immunology 5(2015):672中描述的交叉呈递途径。

3、已经提出了多种消融方法，诸如热、微波、激光、电、光动力、化学(例如，使用活性氧类(ros))和放射性消融，放射性消融可以在外部应用(例如，外射束治疗(external beamradiation therapy))或在内部应用(例如，近距离放射治疗)，并且可以包括不同类型的辐射，诸如α辐射、β辐射和γ辐射。对这些方法的讨论出现在，例如，keisari,yona."tumorabolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumorablation."front biosci 22(2017):310-347中。用于任何特定患者的消融方法通常根据肿瘤的类型、肿瘤的位置、阶段和/或肿瘤的其他参数来选择。

4、被称为免疫疗法的另一类肿瘤疗法涉及增强患者对肿瘤细胞的免疫应答。已经提出了许多免疫治疗方法，诸如：检查点抑制剂、toll样受体(tlr)激动剂(例如cpg)、局部基因疗法、细胞因子疗法、针对某些蛋白质靶标的抗体、car-t细胞疗法、树突状细胞疫苗、肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移和溶瘤病毒疗法。这些方法例如在papaioannou,nikos e.,等人."harnessing the immune system to improve cancer therapy."annals oftranslational medicine 4.14(2016)中讨论。免疫疗法策略可以包括如在aznar,m.angela,等人."intratumoral delivery of immunotherapy act locally,thinkglobally."the journal of immunology 198.1(2017):31-39中描述的局部疗法。通常，根据肿瘤的类型或其阶段选择用于每个患者的具体方法。在临床前和临床试验中对上文讨论的治疗类型的多种组合进行测试，如例如在上文提及的aznar文章的表1中描述的。

5、salazar的美国专利公布2009/0088401描述了一种自体疫苗接种方法，该方法包括在一个或更多个靶向肿瘤部位中诱导免疫原性细胞死亡，然后在同一肿瘤部位注射dsrna。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明的一些实施方案的方面涉及基于针对细胞内病原体的细胞质传感器的激活(acsip)和肿瘤内α粒子-发射体放射疗法之间的协同作用的肿瘤治疗。

2、根据本发明的实施方案，提供了一种治疗具有肿瘤的患者的方法，该方法包括向患者施用激活肿瘤中针对细胞内病原体的细胞质传感器的物质，以及在施用激活肿瘤中针对细胞内病原体的细胞质传感器的物质的两周内用肿瘤内α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤。

3、任选地，施用该物质包括施用以下剂，所述剂诱导细胞内产生刺激针对细胞内病原体的细胞质传感器的分子。任选地，该剂包括dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂，诸如地西他滨、氮杂胞苷和/或guadecitabine。可选择地或另外地，施用该剂包括施用组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂，诸如恩替诺特(entinostat)和/或伏立诺他(vorinostat)。任选地，施用该物质包括施用病原体模拟物以及适合于病原体模拟物的细胞质递送的递送剂。任选地，将病原体模拟物与递送剂一起施用包括在单个会话中施用一剂(dose)或两剂细胞内病原体模拟物。在一些实施方案中，将病原体模拟物与递送剂一起施用包括在各自单独的会话中施用至少三剂细胞内病原体模拟物。任选地，施用该物质包括施用该物质以及适合于靶向递送的递送剂。任选地，递送剂包括基于脂质的递送剂、基于聚合物的递送剂、阳离子聚合物复合物、阳离子脂质、脂质体(liposome)、脂质复合物(lipoplex)、聚合物胶束和/或树枝状聚合物。可选择地或另外地，递送剂包括固体纳米颗粒，诸如固体脂质纳米颗粒和/或固体聚合物纳米颗粒。此外，可选择地或另外地，递送剂包括基于金属的纳米颗粒系统。在一些实施方案中，递送剂包括聚乙烯亚胺(pei)。

4、在一些实施方案中，施用病原体模拟物包括施用细菌模拟物和/或病毒模拟物。任选地，施用病毒模拟物包括施用双链rna(dsrna)。任选地，施用dsrna包括施用polyic。在一些实施方案中，polyic与聚乙烯亚胺(pei)一起被递送，例如通过施用bo-112。可选择地或另外地，dsrna包括5’ppp-dsrna、3p-hprna、poly(da:dt)、poly-iclc、poly(a:u)和/或富含cpg的rna。任选地，施用病原体模拟物包括施用被细胞内受体识别为非自身的病原体模拟物。任选地，施用激活针对细胞内病原体的细胞质传感器的物质包括施用激活针对细胞内病原体的细胞质传感器的多于一种不同的物质。

5、任选地，施用激活针对细胞内病原体的细胞质传感器的多于一种不同的物质包括施用第一剂(first agent)和第二剂(second agent)，所述第一剂诱导细胞内产生刺激针对细胞内病原体的细胞质传感器的分子，所述第二剂包含病原体模拟物以及适合于病原体模拟物的细胞质递送的递送剂。任选地，该方法包括向患者另外施用环磷酰胺的支持性治疗。任选地，用α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤包括将携带发射α粒子的放射性核素的近距离放射治疗源插入肿瘤中。任选地，近距离放射治疗源在被插入到肿瘤时，以每天小于源上的发射α粒子的放射性核素的25％的速率释放发射α粒子的放射性核素。任选地，近距离放射治疗源包括镭源。任选地，仅在完成物质的施用之后，进行用α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤。任选地，施用该物质包括用nanoghost施用，所述nanoghost将物质引导到肿瘤。任选地，施用该物质包括在彼此分开至少12小时的至少两个单独会话中施用一种或更多种物质。任选地，施用一种或更多种物质包括在彼此分开至少20小时的至少三个单独会话中施用。任选地，该方法包括识别患者中的原发性肿瘤，并且其中施用该物质包括将该物质施用至所识别的原发性肿瘤。任选地，用α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤包括在施用最后一剂该物质之后的不到80小时用α粒子-发射体放射疗法进行治疗。任选地，用α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤包括在施用最后一剂该物质之后的不到60小时用α粒子-发射体放射疗法进行治疗。任选地，用α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤包括在施用最后一剂该物质之后的至少12小时或24小时用α粒子-发射体放射疗法进行治疗。

6、任选地，该方法包括向患者另外施用对抗由α粒子-发射体放射疗法诱导的加速的组织修复的支持性治疗，诸如下调炎症的支持性治疗和/或下调检查点表达的支持性治疗。在一些实施方案中，支持性治疗包括环磷酰胺、泊马度胺(pomalidomide)和/或berzosertib。可选择地或另外地，支持性治疗包括检查点阻断剂。任选地，支持性治疗包括抗pd-1、抗pd-l1和/或抗ctla4。在一些实施方案中，支持性治疗包括一种或更多种tlr激动剂、一种或更多种mdsc抑制剂、一种或更多种treg抑制剂、一种或更多种dna修复抑制剂和/或一种或更多种抗血管生成因子。在一些实施方案中，该方法包括在开始用α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤之后的至少一周进行手术以移除肿瘤。任选地，用肿瘤内α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤包括在施用激活肿瘤中针对细胞内病原体的细胞质传感器的物质之后不到一周用肿瘤内α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤。

7、根据本发明的实施方案，还提供了一种用于治疗患者的试剂盒，该试剂盒包括至少一种源，所述至少一种源用于至少部分地引入受试者的身体内，具有安装在其上的发射α粒子的原子；至少一种物质，所述至少一种物质激活针对细胞内病原体的细胞质传感器；和无菌包装，所述无菌包装容纳所述至少一种源和所述至少一种物质。

8、任选地，发射α粒子的原子以允许该发射α粒子的原子或其子放射性核素从源可控释放的方式安装在源上。任选地，发射α粒子的原子包括镭原子。任选地，至少一种物质包括dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂。任选地，dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂包括地西他滨。任选地，至少一种物质还包括病原体模拟物以及适合于病原体模拟物的细胞质递送的递送剂。任选地，至少一种物质包括病原体模拟物以及适合于病原体模拟物的细胞质递送的递送剂。任选地，该试剂盒包括在无菌包装中的支持性治疗药物，该支持性治疗药物对抗由α粒子-发射体放射疗法诱导的加速的组织修复。任选地，支持性治疗药物包括下调炎症的药物。

9、根据本发明的实施方案，还提供了polyicpei在制备用于施用至患者的肿瘤的药物中的用途，其中药物的施用模式包括在一个或更多个会话中向肿瘤施用治疗有效量的polyicpei，随后在施用polyicpei之后不到一周用肿瘤内α粒子-发射体放射疗法治疗肿瘤。

10、根据本发明的实施方案，还提供了dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂在制备用于施用至患者的肿瘤的药物中的用途，其中药物的施用模式包括施用治疗有效量的dnmt抑制剂。

11、上文列出的各种选项和替代方案可以在替代方案中使用，或者以任何合适的组合一起使用，除非这些选项明确矛盾。