一种盐酸安非他酮缓释制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸安非他酮缓释片及制备方法，属于制药。

背景技术：

1、盐酸安非他酮，化学名称为（±）-2-叔丁基氨基-3′-氯苯丙酮盐酸盐，分子式为c13h18clno·hcl，结构式为

2、

3、盐酸安非他酮是氨基酮类药物，对去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-ht)和多巴胺摄取有较弱的抑制作用，其上市的普通片用于抑郁症的治疗，规格为0.15g的盐酸安非他酮缓释片还可作为戒烟制剂。但是普通片剂过量应用可能导致癫痫发生（发生率约为0.4％）。而使用盐酸安非他酮的缓释制剂，则可以缓慢地释放药物，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低发病率，并减少用药次数。可提高患者的顺应性。

4、现有的盐酸安非他酮缓释片wellbutrin sr含有盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、盐酸半胱氨酸、硬脂酸镁以及薄膜包衣预混剂（胃溶型）。由于盐酸安非他酮在碱性条件下不稳定，常需加入酸性环境调节剂。原研专利用盐酸半胱氨酸作为酸性环境调节剂。但酸性环境调节剂的加入带来了环境污染，设备、模具腐蚀等问题。中国专利cn101869553a将处方中盐酸半胱氨酸酸性调节剂改为微粉硅胶，从而克服了上述缺陷，但微粉硅胶商业化生产过程中易产生飞扬，不利于gmp生产，且易吸湿影响产品稳定性。

5、中国专利cn 111643472a中描述：“美国专利6153223所制备的盐酸安非他酮缓释片，在稳定性存放过程中，存在着释放变快的问题，影响药物临床使用的安全性。分析认为可能与处方中的缓释材料羟丙甲纤维素在酸性条件下不稳定有关。这可能会引起临床上癫痫发病率的提高”。因此，该专利处方中未添加酸性保护剂，通过制备巴西棕榈蜡和盐酸安非他酮固体分散体提高药物稳定性，又因蜡质骨架影响药物释放，故在处方中引入聚乙二醇4000调节释放。但众所周知聚乙二醇4000具有很强的吸湿性，熔点48~53℃，在高速压片过程中容易导致黏冲模，不利于商业化生产；处方中hpmc在高离子强度介质中由于发生离子和结晶水的竞争易使其凝胶破坏；同时，《制剂技术百科全书》原著第二版中提到“蜡质材料往往在储存过程中，熔点增加并发生硬化进而释药速度增加”，产品稳定性存在隐患。此外，本品因规格较大导致片型偏大，口服吞咽困难，说明书中明确规定本品不能掰开服用，容易引起药物突释，降低了用药的顺应性。

6、通过对本品原研专利处方进行原辅料相容性实验，结果发现在光照条件下，组合物光照杂质m1-15均发生了显著增长，“api+hpmc（亲水凝胶骨架材料）”在高湿75%rh条件下吸湿增重和有关物质均明显增长，故本品不得不通过包衣以达到避光、防潮的目的，无形中又增加了增加生产成本。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种盐酸安非他酮缓释制剂及其制备方法克服上述缺陷。发明人采用溶蚀型骨架材料单硬脂酸甘油酯替代羟丙甲纤维素作为缓释材料，采用热熔挤出工艺制备缓释颗粒，可以得到稳定的盐酸安非他酮缓释片，但检测发现片剂释放度变快，有突释风险，而且未包衣裸片光照条件下不稳定。随着深入研究发现，处方中引入一定量的柠檬酸三乙酯，采用热熔挤出工艺制备缓释颗粒压片后可以得到更加稳定的盐酸安非他酮缓释片，且片剂在不包衣、不避光的情况下杂质m1-15未发现增长，而且片剂可以掰开服用不影响药物释放。至此，不需要引入酸性调节剂和进行包衣，依然能够得到稳定且适合商业化生产的盐酸安非他酮缓释制剂，成功解决了现有技术存在的缺陷。

2、本发明的技术方案是：

3、一种盐酸安非他酮缓释片由盐酸安非他酮150份、单硬脂酸甘油酯122.5~157.5份、柠檬酸三乙酯17.5~22.5份、微晶纤维素68~104份、硬脂酸镁2~6份，所述份数均为质量份数。

4、进一步的，盐酸安非他酮缓释片由盐酸安非他酮150份、单硬脂酸甘油酯140份、柠檬酸三乙酯20份、微晶纤维素86份、硬脂酸镁4份。

5、本发明所述单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯在处方中的占比为35%~45%；

6、本发明所述单硬脂酸甘油酯：柠檬酸三乙酯处方比例为7:1；

7、本发明所述制备盐酸安非他酮缓释片的制备方法，包括以下步骤：

8、步骤1：前处理：将处方量的盐酸安非他酮和单硬脂酸甘油酯加入球磨机中，设置转速80r/min；

9、步骤2：制粒：设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为100～150°c，达到预设温度后启动螺杆，将s1研磨混合均匀的物料加入双螺杆热熔挤出机中，同时采用德国彗诺高精度齿轮泵精确输送增塑剂柠檬酸三乙酯进入双螺杆挤出机，螺杆转速80r/min，齿轮泵转速5r/min混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物冷却，经粉碎处理后过20-80目筛得到药物固体分散体颗粒或粉末；

10、步骤3：预混合：将s2得到的固体颗粒连同处方量的微晶纤维素和预胶化淀粉加入湿法制粒机中设置搅拌/切碎200/450rpm，混合5min；

11、步骤4：总混：将s3预混合后的物料加入料斗混合机中，再将处方量硬脂酸镁加入，设置总混转速12r/min，混合10min；

12、步骤5：压片：将s4混合后物料采用旋转式压片机配11mm浅凹冲模压片。

13、有益效果：（1）本发明技术方案采用热熔挤出工艺，通过加入单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯制备固体分散体，两者联合使用显著改善了盐酸安非他酮缓释片的释药稳定性；（2）本品裸片在光照条件下，有关物质增长缓慢，因此无需包衣工序；（3）本发明制备的缓释片可等比例掰开服用，释药曲线与整片相似，提高了用药顺应性。

技术特征：

1.一种盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，含有盐酸安非他酮150份、单硬脂酸甘油酯122.5~157.5份、柠檬酸三乙酯17.5~22.5份、微晶纤维素68~104份、硬脂酸镁2~6份，所述份数为质量份数。

2.如权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，含有盐酸安非他酮150份、单硬脂酸甘油酯140份、柠檬酸三乙酯20份、微晶纤维素86份、硬脂酸镁4份。

3.如权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯在处方中的占比为35%~45%。

4.如权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，单硬脂酸甘油酯：柠檬酸三乙酯处方比例为7:1。

5.如权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

技术总结
本发明提供了一种盐酸安非他酮缓释片及制备方法，属于制药技术领域。药物组合物含有盐酸安非他酮150份、单硬脂酸甘油酯122.5~157.5份、柠檬酸三乙酯17.5~22.5份、微晶纤维素68~104份、硬脂酸镁2~6份，其中盐酸安非他酮原料药与单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯通过热熔挤出工艺制备固体分散体。本发明提供了一种释药稳定、有关物质增长缓慢、无需包衣且可掰片服用的盐酸安非他酮缓释片及制备方法。

技术研发人员：杨德斌,都书晓,张友凯,姜雅萌
受保护的技术使用者：迪沙药业集团有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15