用于递送治疗剂的组合物及其使用方法和制备方法与流程

发明领域本公开一般涉及脂质、基于纳米粒的组合物(例如脂质体、固体脂质颗粒、水包油乳液等)及其在给个体递送疏水性治疗剂(例如，用于递送的维生素、营养素、植物提取物、保健品、药物、或其他有益成分)方法中的用途。在一些实施方案中，脂质组合物包含作为治疗剂的大麻二酚(“cbd”)。在一些实施方案中，所述组合物在长时间内稳定(例如，在室温下)。

背景技术：

0、背景

1、相关技术的描述

2、cbd是用于治疗多种疾病的植物大麻素。例如，cbd可被用于减轻疼痛(如多发性硬化症引起的疼痛)、治疗癫痫和治疗某些神经系统障碍。cbd可以通过多种不同的方式进入身体里，包括通过吸入大麻烟雾或蒸汽、以气雾剂形式喷入脸颊以及经口。cbd可以通过油(例如，cbd为主的大麻提取物油)、胶囊、干大麻或处方液体溶液的形式提供。

技术实现思路

0、概述

1、本文公开的一些实施方案涉及用于递送活性剂的颗粒组合物和/或基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中，所述颗粒为脂质颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是纳米尺度的颗粒。在一些实施方案中，颗粒是微尺度的颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒是脂质体(例如，是脂质体)。在一些实施方案中，所述颗粒包含磷脂成分、非磷脂脂质成分(例如，中链和/或长链甘油三酯成分)、甾醇成分和/或水中的一种或多种。在一些实施方案中，所述颗粒进一步包含活性成分(例如，治疗剂)。在一些实施方案中，所述活性成分是植物大麻素。在一些实施方案中，实施植物大麻素是cbd。在一些实施方案中，所述颗粒的脂质成分允许其溶解高纯度的cbd。在一些实施方案中，所述颗粒中的cbd具有足够的纯度以提供晶体和/或固体(例如，无定形或结晶性粉末)。在一些实施方案中，所述cbd不是油。

2、在一些实施方案中，如本文公开的基于脂质颗粒组合物的植物大麻素是单一植物大麻素(例如，cbd)。在一些实施方案中，所述植物大麻素(例如，cbd)具有等于或大于约95％、97％、98％、99％、100％或包括和/或跨越上述数值范围的重量％纯度。在一些实施方案中，所述植物大麻素(例如，cbd)以等于或大于约5％、8％、10％、15％、20％或包括和/或跨越上述数值范围的干重％存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中，所述植物大麻素不含或基本上不含thc。在一些实施方案中，所述植物大麻素(例如，cbd)具有等于或小于约1％、0.5％、0.25％、0.1％、0％或包括和/或跨越上述数值范围的重量％的thc含量。在一些实施方案中，在thc存在的情况下，它的量低于定量限(loq)(例如，当使用标准检测器(例如uv/vis、光电二极管阵列、示差折光、荧光、光散射、电导率等)通过高压液相色谱(hplc)分析时)。

3、在一些实施方案中，磷脂成分包含磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯和磷脂酰肌醇三磷酸酯中的一种或多种。在一些实施方案中，所述磷脂成分包含磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，所述磷脂成分是单个磷脂。在一些实施方案中，所述磷脂成分是磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱是高纯度的。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱具有等于或大于约97％、98％、99％、100％或包括和/或跨越上述数值范围的以重量％计的纯度。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱以等于或大于约10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％或包括和/或跨越上述数值范围的干重量％存在于基于脂质粒子的组合物中。

4、在一些实施方案中，所述脂质成分包含甘油三酯。在一些实施方案中，所述脂质成分包含中链甘油三酯(mct)。在一些实施方案中，所述中链甘油三酯包含选自己酸、辛酸、癸酸、辛酸和/或月桂酸中的一种或多种的脂肪酸(例如，由其形成)。在一些实施方案中，所述中链甘油三酯包含长度为6-12个(例如，6、7、8、9、10、11或12)碳的脂肪酸。在一些实施方案中，所述脂质成分包含长链甘油三酯。在一些实施方案中，所述长链甘油三酯包含长度大于12个碳(例如，长度大于或等于13、14、15、16、17、18、19或20个碳，或包括和/或跨越上述数值范围)的脂肪酸。在一些实施方案中，所述脂质成分是单个脂质。在一些实施方案中，所述脂质成分是mct。在一些实施方案中，所述mct是高纯度的。在一些实施方案中，所述mct具有等于或大于约90％、95％、97％、98％、99％、100％或包括和/或跨越上述数值范围的以重量％计的纯度。在一些实施方案中，所述mct(或lct)以等于或大于约10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％或包括和/或跨越上述数值范围的干重％存在于基于脂质的粒子组合物中。

5、在一些实施例中，所述甾醇组分包含胆固醇。在一些实施方案中，所述甾醇组分为单一甾醇。在一些实施方案中，所述甾醇组分为胆固醇。在一些实施方案中，所述胆固醇(或其它甾醇)是高纯度的。在一些实施方案中，所述胆固醇(或其它甾醇)具有等于或大于约97％、98％、99％、100％或包括和/或跨越上述数值范围的重量％纯度。在一些实施方案中，所述胆固醇(或其它甾醇)以等于或大于约1％、2％、4％、5％、8％或包括和/或跨越上述数值范围的干重％存在于基于脂质颗粒的组合物中。

6、在一些实施方案中，基于脂质颗粒的组合物是水性的，而在其他实施方案中，所述组合物可以干燥或基本干燥的固体提供(例如，重量百分比的水分含量小于或等于20％、15％、10％、5％、2％、1％、0.5％，或包括和/或跨越上述数值范围)。在一些实施方案中，其中基于脂质的颗粒组合物是水性的，水可以等于或小于约70％、75％、77％、80％、85％的湿重百分比存在，或以包括和/或跨越上述数值范围存在。在水性组合物的一些实施方案中，所述植物大麻素(例如，cbd)以等于或大于约：1％、2％、5％、8％、10％、15％、20％或包括和/或跨越上述数值范围的湿重％存在于组合物中。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱以湿重％存在于水性组合物中，湿重％等于或大于约：5％、10％、15％、20％或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中，所述mct以等于或大于约：5％、10％、15％、20％或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量％存在于水性组合物中。在一些实施方案中，所述胆固醇以等于或大于约：0.5％、1.0％、2.0％、3.0％、5.0％或包括和/或跨越上述数值范围的湿重％存在于水性组合物中。

7、在一些实施方案中，如本文别处所公开的，所述颗粒包含cbd、磷脂酰胆碱、胆固醇、除磷脂以外的脂质成分(例如，中链甘油三酯、长链甘油三酯和/或大麻油中的一种或多种)和/或水。在一些实施方案中，所述cbd以小于或等于约25mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱以小于或等于约100mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述胆固醇以小于或等于约25mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述中链甘油三酯的含量小于或等于约100mg/ml。

8、在一些实施方案中，所述基于脂质颗粒的组合物进一步包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂包含苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素e中的一种或多种。在一些实施方案中，所述苹果酸以小于或等于约0.85mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述柠檬酸以小于或等于约0.85mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述山梨酸钾以小于或等于约1mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述苯甲酸钠以小于或等于约1mg/ml的量存在。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含矫味剂。

9、一些实施方案涉及基于脂质的颗粒组合物，其包含：包含下列的纳米粒：具有足够纯度的大麻二酚(cbd)，在配制在纳米粒组合物前其以固体和/或粉末状态存在，在所述组合物中的重量百分比在1％-10％；磷脂酰胆碱，其在所述组合物中的重量百分比在2.5％-15％之间；甾醇，其在所述组合物中的重量百分比为0.5％-5％；以及中链甘油三酯，其在所述组合物中的重量百分比为2.5％-15％。在一些实施方案中，所述组合物包含该组合物中重量百分比60％-约80％的水。在一些实施方案中，所述纳米粒的平均粒度在约75nm-约175nm之间。在一些实施方案中，贮存一个月后，纳米粒的平均粒度变化小于约20％。

10、在一些实施方案中，所述基于脂质颗粒的组合物呈脂质体和/或水包油纳米乳的形式。在一些实施方案中，可观量的纳米粒组合物在静置至少约12小时后不沉降和/或与水分离。在一些实施方案中，所述组合物经配置以使得当浓缩至干、提供纳米粒的粉末制剂时，所述纳米粒粉末可被复配以提供所述纳米粒组合物。在一些实施方案中，所述组合物cbd的tmax小于4.5小时。在一些实施方案中，储存一个月后，纳米粒的平均粒度变化小于约20％。在一些实施方案中，所述组合物中纳米粒的多分散性小于或等于0.15。在一些实施方案中，在25℃60％相对湿度下储存90天后，所述纳米粒的多分散性变化小于或等于10％。在一些实施方案中，在25℃60％相对湿度下储存90天后，所述纳米粒的多分散性变化小于或等于0.1。在一些实施方案中，所述组合物在25℃60％相对湿度下具有大于18个月的保质期。在一些实施方案中，在25℃60％相对湿度下储存90天后，纳米粒的d90变化小于或等于10％。在一些实施方案中，口服剂量为15mg/kg后，所述组合物的最大浓度(cmax)为80ng/ml。

11、一些实施方案涉及基于脂质颗粒的组合物，其包含含有具有足够的纯度的大麻二酚(cbd)粒子，在配制在纳米粒组合物前以固体和/或粉末状态存在，在所述组合物中的重量百分比在5％-15％；在所述组合物中重量百分比35％-60％的磷脂酰胆碱、在所述组合物中重量百分比2.5％-10％的甾醇和在所述组合物中重量百分比35％-50％的中链甘油三酯。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂包含苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素e中的一种或多种。在一些实施方案中，所述甾醇是胆固醇。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含矫味剂。

12、在一些实施方案中，口服剂量为15mg/kg后，所述组合物的cmax为80ng/ml。在一些实施方案中，所述基于脂质颗粒组合物以干粉形式提供。在一些实施方案中，所述粉末被配置成在水中复配以提供水性溶液。在一些实施方案中，其中，在复配时，水性溶液中的纳米粒具有约75nm-约175nm的平均粒度。

13、在一些实施方案中，所述组合物进一步包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂包含苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素e中的一种或多种。在一些实施方案中，所述甾醇是胆固醇。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含矫味剂。

14、在一些实施方案中，如本文别处所公开的，基于脂质的颗粒组合物呈以下形式和/或包含脂质体、水包油纳米乳液(和/或微粒乳液)和/或固体脂质颗粒中的一种或多种。在一些实施方案中，当悬浮在水中时，所述组合物中相当数量的颗粒在静置至少约12小时时不沉降和/或不与水分离(例如，在目测检查时)。在一些实施方案中，当悬浮在水中时，颗粒在静置至少约12小时后基本上均匀地分布在水中。在一些实施方案中，所述纳米粒的平均粒度在约10nm-约500nm之间。在一些实施方案中，所述组合物包含平均粒度小于或等于约10nm、50nm、100nm、250nm、500nm、1000nm或包括和/或跨越上述数值范围的纳米粒。在一些实施方案中，所述组合物包含平均粒度小于或等于约1000nm、1.5μm、2μm、3μm、5μm、10μm或包括和/或跨越上述数值范围的微粒。在一些实施方案中，所述干燥粉末组合物包含在复配时形成纳米粒(如本文公开的)的微粒。在一些实施方案中，这些干燥的粉末组合物包含平均粒度小于或等于约250nm、500nm、1000nm、1.5μm、2μm、3μm、5μm、10μm、50μm或包括和/或跨越上述数值范围的颗粒。在一些实施方案中，储存一个月后，纳米粒(或微粒)的平均粒度增加小于约10％。

15、在一些实施方案中，所述基于脂质颗粒的组合物被配置成当浓缩至干时提供粉末形式的干燥颗粒(例如，来自水包油乳液(例如，纳米乳液或微乳液)、脂质体溶液和/或固体脂质颗粒中的任何一种)，所述干纳米粒可被复配以提供基于复配颗粒的溶液(例如，纳米粒组合物)。在一些实施方案中，当复配时，纳米粒的平均粒度增加或减少小于约15％和/或小于约100％。在一些实施方案中，为了形成粉末，可将赋形剂(和/或本文别处公开的附加剂)加至脂质体、水包油纳米乳液(和/或微粒乳液)和/或固体脂质颗粒。在一些实施例中，所述赋形剂包含海藻糖。

16、如本文别处所公开的一些实施方案涉及制备基于脂质颗粒组合物的方法。在一些实施方案中，将一种或多种植物大麻素(例如，cbd)与所述组合物的一种或多种亲脂性成分混合以提供溶液。在一些实施方案中，加入一种或多种脂质成分(非磷脂)。在一些实施方案中，加入一种或多种甾醇。在一些实施方案中，加入一种或多种磷脂。在一些实施方案中，加入一种或多种矫味剂和/或防腐剂。在一些实施方案中，加入水。在一些实施方案中，所述亲脂性成分是组合的并且亲水性成分被单独组合。在一些实施方案中，所述亲脂性成分随后被加至所述亲水性成分中。在一些实施方案中，所述溶液通过微流化器和/或高剪切均质器。在一些实施方案中，所述方法提供了颗粒组合物。

17、在一些实施方案中，公开了一种制备植物大麻素颗粒组合物的方法。在一些实施方案中，将植物大麻素加到溶剂中。在一些实施方案中，将一种或多种磷脂加到溶剂中。在一些实施方案中，向溶剂中加入一种或多种甾醇。在一些实施方案中，将一种或多种脂质加到溶剂中。在一些实施方案中，去除溶剂以提供基本上固体的产物。在一些实施方案中，将所述产品与水混合以提供乳液。在一些实施方案中，所述乳液通过微流化器和/或高剪切均质器。在一些实施方案中，所述方法提供了纳米粒组合物。

18、一些实施方案涉及治疗需要治疗的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的治疗剂，所述治疗剂以本文公开的基于脂质的颗粒组合物形式提供。一些实施方案涉及治疗需要治疗的患者的方法，包括向患者施用有效量的所述组合物。在一些实施方案中，需要治疗的患者患有疼痛、焦虑和压力、癫痫、不适、炎症、情绪障碍和失眠症中的一种或多种。在一些实施方案中，通过向患者施用有效量的如本文公开的组合物来治疗所述病症。

19、在一些实施方案中，所述cmax相对于cbd单药或比较实施方案(例如，cbd基于油的产品)增加等于或至少约为：15％、20％、50％、100％、150％、200％或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中，所述cmax增加(相对于基于油的产品)等于或至少约：10ng/ml、20ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml，或包括和/或跨越上述数值范围。

20、在一些实施方案中，cbd的tmax(相对于cbd单药或油混合物中的cbd)相等或至少减少约：15％、20％、50％、100％、150％、200％或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中，所公开实施方案中cbd的tmax(相对于单独的cbd或油混合物中的cbd)相等或减小至少约：15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时，或包括和/或跨越上述数值范围。

21、在一些实施方案中，使用公开实施方案的cbd的auc增加(相对于cbd单药或油混合物中的cbd)等于或至少约：100ng/ml＊hr、200ng/ml＊hr、300ng/ml＊hr、400ng/ml＊hr或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中，所述auc提高(相对于cbd单药或油混合物中的cbd)等于或至少大约：25％、50％、100％、150％、200％或包括和/或跨越上述数值范围。