一种替莫唑胺制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，尤其涉及一种替莫唑胺制剂及其制备方法。

背景技术：

1、替莫唑胺(temozolomide)，化学名称：3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-不对称-四唑-8-酰胺，其结构式如下：

2、

3、替莫唑胺胶囊于1999年1月在欧盟获批上市，其辅料为：无水乳糖、羧甲淀粉钠、酒石酸、胶态二氧化硅和硬脂酸。00805865.2(公开号为cn1345240a)公开了替莫唑胺胶囊配方，见表1：

4、表1：替莫唑胺胶囊制剂

5、 配方1 配方2 配方3 配方4 替莫唑胺 5 20 100 250 无水乳糖 132.8 182.2 175.7 154.3 羧甲淀粉钠(原：羟乙酸淀粉钠) 7.5 11.0 15.0 22.5 胶体二氧化硅 0.2 0.2 0.3 0.7 酒石酸 1.5 2.2 3.0 9.0 硬脂酸 3.0 4.4 6.0 13.5

6、替莫唑胺原料为白色或浅棕色或淡粉色粉末，无臭，微溶于水和二甲基亚砜，溶于热水，在水中溶解度大约3.1mg/ml，但溶解速度较慢，遇水易发生降解。众所周知，制剂发生降解的同时，会伴随产生其他稳定性问题。对于替莫唑胺胶囊，目前已上市的产品均存在放置过程中总杂增长较快，溶出随时间增长而变慢的稳定性问题。

7、为了解决上述制剂问题，201710633102.0(公开号为cn107397735a)公开了用部分辅料替换的方案，如交联羧甲基纤维素钠替换了羧甲淀粉钠，山嵛酸甘油酯替换了硬脂酸，二氧化硅替换了胶体二氧化硅。采用的制备工艺是将api(替莫唑胺)和除润滑剂之外的辅料混合，然后加入润滑剂(山嵛酸甘油酯等)混匀，灌装胶囊。但发明人按照该专利制备工艺制得的替莫唑胺胶囊经加速稳定性(40℃、75％rh)放样考察，有较明显降解趋势，杂质增长速度非常快，0月至6月总杂增长超19倍以上；此外，样品溶出度随时间增长也有较大下降趋势，显示出制剂的稳定性较差。

8、此外，替莫唑胺对水分非常敏感，在制剂中添加了极易引湿的羧甲淀粉钠和酒石酸，物料体系可能因吸湿，导致水分超2.0％，当水分增高时，替莫唑胺混粉的颜色会加深，该现象主要是由于替莫唑胺遇水后发生降解造成的。

9、为了解决替莫唑胺胶囊吸湿降解的问题，制剂工艺需要严格控制环境湿度(相对湿度40％以下)，而以上非常规gmp工艺环境湿度控制要求，对空调系统要求较高。

10、因此，亟需一种可以提高替莫唑胺稳定性，改进溶出效果的制备工艺。

技术实现思路

1、针对现有替莫唑胺上市制剂所存在的经加速和长期稳定性放样后的溶出速率明显减慢的缺陷，本发明的目的在于提供一种替莫唑胺制剂及其制备方法，本发明中的制备方法能够改善替莫唑胺制剂的溶出稳定性，降低对制剂工艺环境湿度控制的要求，降低制剂批内和批间差异，使工艺稳健性更好。

2、本发明提供一种替莫唑胺制剂的制备方法，包括以下步骤：

3、a)将羧甲淀粉钠、酒石酸、胶体二氧化硅、部分无水乳糖加入强制式混合机中，再将硬脂酸和剩余的无水乳糖依次过筛后加入上述混合机中，混匀；

4、b)将替莫唑胺加入强制式混合机中，混匀，灌装胶囊。

5、优选的，以重量份数计，替莫唑胺制剂中各成分配比关系如下：替莫唑胺5～250份、无水乳糖132～183份、羧甲淀粉钠7～23份、胶体二氧化硅0.2～0.7份、酒石酸1.5～9份、硬脂酸3～14份。优选的，所述硬脂酸为50型硬脂酸、70型硬脂酸和95型硬脂酸中的一种或几种。

6、优选的，所述步骤a)中，部分乳糖的用量是乳糖总体用量的一半到三分之二。

7、优选的，所述步骤a)中，将硬脂酸过18～60目的筛网，然后使用剩余的无水乳糖洗筛。

8、优选的，所述步骤a)中，强制式混合机的搅拌转速为200～400rpm，切刀转速为700～1000rpm，混合时间为10～20min。

9、优选的，所述步骤b)中，强制式混合机的搅拌转速为200～400rpm，切刀转速为400～600rpm，混合时间为3～7min。

10、优选的，制备过程中，环境湿度要求为≤50％。

11、优选的，所步骤b)中，采用配备有真空吸力槽的插管式胶囊机进行灌装。

12、优选的，所述灌装的真空度为-0.3～-0.6bar。

13、本发明提供如上文所述的制备方法制备得到的替莫唑胺制剂。

14、针对现有替莫唑胺上市制剂所存在的经加速和长期稳定性放样后的溶出速率明显减慢的缺陷，发明人尝试通过不同的制备工艺进行处理，比如：将预混及总混工艺参数(时间、转速等)进行优化调整，经研究得知：缩短总混时间，有助于增加制剂溶出稳定性，但制剂批内溶出均一性较差。本发明先将硬脂酸与其他辅料进行混合，再将替莫唑胺加入辅料混合物中进行总混，然后灌装胶囊，其最终产品的溶出效果好，溶出稳定性良好，加速6月时15min溶出度仍可大于85％，符合产品质量标准溶出限度要求。其原理在于，硬脂酸是蜡状物，具有疏水性，分布均匀后将易引湿的物料包裹在其中，降低了易引湿物料的引湿性，常规工艺中硬脂酸作为润滑剂是在总混的时候加入，但是发现在替莫唑胺制剂中要想同时达到硬脂酸混合均匀以及制剂溶出稳定性好的效果，需要打破常规，将硬脂酸先于原料药与其他辅料混合均匀。因此，本发明通过改变硬脂酸的加入时间，同时在制备工艺中采用强制混合，让硬脂酸在辅料中分布均匀，降低了易引湿物料的引湿性，进而在制剂中显示出来是整体的引湿性降低，达到了在保证溶出稳定性的同时降低了制剂生产对环境湿度的要求的效果。

15、与现有技术相比，本发明具有以下优势：

16、(1)装量差异：与常规工艺制备的胶囊相比，采用本发明所述方法制得的胶囊内容物在放置过程中更不易产生离析和分层，更有利于胶囊装量差异的控制，更能保证制剂产品的质量均一，可大大提高产品收率。

17、(2)本发明工艺中对环境相对湿度的要求放宽到50％以下。

18、(3)溶出效果好，最终产品在6个月的加速稳定性考察中显示出了良好的溶出稳定性，制剂批内和批间质量差异更小。