一种注射用琼脂糖凝胶剂的制备方法与流程

本发明涉及医学美容，具体涉及含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂的制备方法。

背景技术：

1、注射美容是非手术整形美容的一种，利用注射的方法将生物材料或人工合成的生物相容性好的材料注射入真皮层或皮下，通过不同的作用机理达到减少皮肤皱褶或塑形的一类整形美容的方法。

2、透明质酸是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡糖双糖单位重复组成的一种直链高分子粘性多糖。透明质酸是人体内本身具有的内源性物质，具有良好的生物相容性；具有高粘弹性和非牛顿流变学特性；无毒、无免疫源性、无刺激性，具有很高的安全性，以及可通过注射透明质酸酶降解消除等特点，被广泛用作美容中的软组织填充剂。即将透明质酸注射至皮肤内，以增加软组织体积，可达到除皱或塑形等目的。

3、但是由于透明质酸本身以液体形式存在，在体内透明质酸酶和自由基的作用下非常容易被分解，透明质酸类凝胶在体内6个月左右就基本上完成降解吸收，消费者又要重新进行注射，加重了消费者的负担。因此难以达到塑性效果且填充效果持续时间短。

4、因此，提供一种耐酶效果优异、体内保留时间长、低毒、残留低且推挤力小的注射用琼脂糖凝胶剂是亟需解决的问题。

技术实现思路

1、本发明基于上述技术问题的解决，从而提出本发明的技术方案，本发明的技术方案包括含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂的制备方法，所述方法得到的产品，以及该产品的应用。

2、本发明含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂的制备是使用包括琼脂糖、透明质酸钠衍生物凝胶液和缓冲液的原料制备得到。本发明透明质酸钠衍生物凝胶液的制备是包括使用丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚对透明质酸钠进行交联制备得到。由本发明得到的凝胶剂的耐酶效果优异、体内保留时间长、低毒、残留低且推挤力小。

3、一方面地，本发明提供含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

4、步骤1：称取原料：琼脂糖、透明质酸钠衍生物凝胶液和缓冲液；

5、步骤2：将缓冲液置于混合容器，然后加入琼脂糖和透明质酸钠衍生物凝胶液，加热、混合均匀，冷却，灭菌，得到所述注射用琼脂糖凝胶剂。

6、进一步地，所述原料按照质量份数计算，含有4-8份琼脂糖、20-40份透明质酸钠衍生物凝胶液、180-300份缓冲液。

7、进一步地，所述琼脂糖的用量为4质量份、4.5质量份、5质量份、5.5质量份、6质量份、6.5质量份、7质量份、7.5质量份、8质量份的任意值或任意两值之间的范围。

8、进一步地，所述透明质酸钠衍生物凝胶液的用量为20质量份、25质量份、25质量份、30质量份、33质量份、35质量份、38质量份、40质量份的任意值或任意两值之间的范围。

9、进一步地，所述缓冲液的用量为180质量份、190质量份、200质量份、210质量份、220质量份、230质量份、240质量份、250质量份、260质量份、270质量份、280质量份、290质量份、300份的任意值或任意两值之间的范围。所述的缓冲液a的ph为6.2-6.8。

10、进一步地，所述步骤2的加热温度为35-60℃，或35℃、37℃、39℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃的任意值或任意两值之间的范围。

11、进一步地，所述步骤2的混合均匀为搅拌混合的方式。所述搅拌的转速为30-5000转/分、50-1500转/分、60-1000转/分、80-800转/分、100-700转/分或100-500转/分。所述搅拌的时间为0.2-10小时、0.2-9小时、0.2-8小时、0.3-7小时、0.4-6小时、0.5-5小时或0.6-4小时。

12、所述步骤3的冷却温度为15-30℃，或15℃、17℃、19℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃的任意值或任意两值之间的范围。

13、进一步地，所述透明质酸钠衍生物凝胶液的制备是包括使用丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚对透明质酸钠进行交联制备得到。

14、进一步地，所述透明质酸钠的分子量为20万-250万道尔顿，更进一步选择20万、30万、40万、50万、60万、70万、80万、90万、100万、110万、120万、130万、140万、150万、160万、170万、180万、190万、200万、210万、220万、230万、240万、250万的任意值的道尔顿分子量或任意两值之间范围的道尔顿的分子量。

15、进一步地，所述丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚的质量比为1：(3-5)、1：(3.2-5)、1：(3.2-4.7)、1：(3.5-4.7)、1：(3.5-4.5)或1：(3.7-4.2)。

16、进一步地，所述丙三醇三缩水甘油醚与透明质酸钠的质量比为1：(50-500)、1：(50-400)、1：(50-300)、1：(60-200)、1：(70-150)或1：(80-120)。

17、进一步地，所述透明质酸钠衍生物凝胶液的制备包括如下步骤：

18、步骤a：将透明质酸钠与碱溶液混合均匀；

19、步骤b：加入丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚，加热，进行交联反应，得到含有交联的透明质酸钠的凝胶的中间料；

20、步骤c：将中间料进行破碎、过筛，然后使用缓冲液b进行多次透析，去除液体，得到凝胶；

21、步骤d：在步骤c得到的凝胶中加入缓冲液c，再过筛，得到所述透明质酸钠衍生物凝胶液。

22、进一步地，所述步骤a的透明质酸钠与碱溶液的质量比为1：(5-20)、1：(5-18)、1：(6-15)、1：(6-12)或1：(6-10)。

23、进一步地，所述步骤a的碱液为碱的水溶液，碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。所述碱液的质量浓度为0.5-2.5％、0.6-2.4％、0.7-2.3％、0.8-2.2％、0.9-2.1％或1-2％。

24、进一步地，所述步骤a的混合均匀为搅拌混合的方式。所述搅拌的转速为30-5000转/分、50-1500转/分、60-1000转/分、80-800转/分、100-700转/分或100-500转/分。所述搅拌的时间为0.2-10小时、0.2-9小时、0.2-8小时、0.3-7小时、0.4-6小时、0.5-5小时或0.6-4小时。

25、进一步地，所述步骤b的加热温度为35-60℃，或35℃、37℃、39℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃的任意值或任意两值之间的范围。

26、进一步地，所述步骤b的进行交联反应是在保持步骤a搅拌转速的情况下进行的交联反应，反应时间为0.5-20小时、3-18小时、5-16小时、6-15小时、7-14小时、8-14小时或9-13小时。

27、进一步地，所述步骤c的过筛为过40目、50目、60目、70目、80目、90目或100目的筛。

28、进一步地，所述步骤c的缓冲液b为ph为7.2-7.6。所述缓冲液b的总质量为待透析物质量的50-500倍、60-450倍、65-400倍、70-300倍、80-250倍或90-200倍。所述透析的次数为2次、3次、4次或更多次。

29、进一步地，所述步骤d中的缓冲液c的ph为6.7-7.2。所述缓冲液c的加入使得交联的透明质酸钠的含量为20-50mg/ml。

30、进一步地，所述步骤d的过筛为过30目、40目、50目、60目、70目、80目或90目。

31、进一步地，所述透明质酸钠衍生物凝胶液的制备包括如下步骤：

32、步骤a：将分子量为20万-250万道尔顿的透明质酸钠与质量浓度为0.5-2.5％氢氧化钠和/或氢氧化钾的水溶液按照质量比为1：(5-20)，在转速为30-5000转/分条件下搅拌0.2-10小时，混合均匀；

33、步骤b：保持搅拌，加入质量比为1：(3-5)的丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚，加热至35-60℃，进行交联反应0.5-20小时，得到含有交联的透明质酸钠的凝胶的中间料；其中，丙三醇三缩水甘油醚与透明质酸钠的质量比为1：(50-500)；

34、步骤c：将中间料进行破碎、过筛，然后使用相对于过筛物质量50-500倍的ph为7.2-7.6的缓冲液进行多次透析，去除液体，得到凝胶；

35、步骤d：在步骤c得到的凝胶中加入ph为6.7-7.2的缓冲液以调整交联的透明质酸钠的含量为20-50mg/ml，再过筛，得到所述透明质酸钠衍生物凝胶液。

36、另一方面地，本发明提供由上述制备方法制备得到的含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂。

37、另一方面地，本发明提供一种应用，包括将所述的含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂在医疗美容中的非治疗用途。

38、有益效果：

39、本发明含有透明质酸钠衍生物注射用琼脂糖凝胶剂的制备是使用包括琼脂糖、透明质酸钠衍生物凝胶液和缓冲液的原料制备得到。本发明透明质酸钠衍生物凝胶液的制备是包括使用丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚对透明质酸钠进行交联制备得到。由本发明得到的凝胶剂的耐酶效果优异、体内保留时间长、低毒、残留低且推挤力小。

40、本发明使用丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚对透明质酸钠进行交联制备得到的透明质酸钠衍生物凝胶液的生物相容性效果好，具有低毒性；由质量比为1:4的丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚制备得到的透明质酸钠衍生物凝胶液显示出最优的生物相容性效果。

41、本发明使用丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚对透明质酸钠进行交联制备得到的透明质酸钠衍生物凝胶液的抑制透明质酸酶降解效果好，在体内具有较长的保留时间。

42、本发明使用丙三醇三缩水甘油醚和新戊二醇二缩水甘油醚在质量比为1：(3-5)范围对透明质酸钠进行交联，得到的透明质酸钠衍生物凝胶液的体外酶稳定性更好。

43、本发明注射用琼脂糖凝胶剂使用方便，推挤力小，使用安全，不良反应情况率低，无致癌性，无遗传毒性，细胞毒性和皮肤致敏均不大于i级，符合国家行业标准对生物医用材料的规定。

44、本发明产品制备方法简单，绿色环保，效果优异，具有很好的应用前景。