使用维贝隆以治疗膀胱过度活动症的制作方法

背景技术：

1、膀胱过度活动症(oab)是下尿路的一种慢性并且有时使人虚弱的病症。下尿路的功能是储存和定期释放尿液。这需要对涉及多种传入和传出神经通路的储存和排尿反射进行统筹，从而导致对中枢和周围神经效应器机制的调节，以及由此导致的对自主神经系统以及躯体运动通路的交感和副交感组成部分的协调调节。这些最近地调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括约肌横纹肌的收缩状态。

2、从病理生理学角度来看，膀胱过度活动症与逼尿肌过度活动相关。oab的特征在于尿急症状，伴有或不伴有急迫性尿失禁，通常与尿频和夜尿相关。据估计，在美国和欧洲超过18岁的男性和女性中oab的患病率均在16％至17％。膀胱过度活动症最常被分类为特发性的，但是也可以继发于神经病症、膀胱出口梗阻和其他原因。

3、目前，用于治疗oab的主要的药物类别是抗毒蕈碱药。抗毒蕈碱药的临床应用受到适度的功效和较差的耐受性的限制，这是由于基于机制的副作用(包括口干、便秘和中枢神经系统不良反应(例如，认知损害)的可能性)所致。在临床试验和真实世界的环境中，托特罗定和奥昔布宁(两种常开处方的抗毒蕈碱药)均观察到高停用率。

4、β-3肾上腺素能受体(β3-ar)激活是在正常和发病状态下放松逼尿肌的有效方法。支持β3-ar在尿液储存中起重要作用的功能证据来自体内研究。β3-ar激动剂已经展示出在缓解oab症状方面的功效。迄今为止，只有一种β3-ar激动剂米拉贝隆(安斯泰来药物全球开发总部(astellas pharma global development,inc))在美国和日本已经获得了上市许可用于oab的治疗。米拉贝隆激活膀胱逼尿肌肌肉中的β3-ar，这导致肌肉松弛和膀胱容量增加。使用米拉贝隆观察到排尿频率、尿失禁和尿急发作减少以及每次排尿的平均排尿量增加。

5、维贝隆(vibegron)(6s)-n-[4-[[(2s,5r)-5-[(r)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺是一种有效的且具高度选择性的β-3肾上腺素能受体(β3-ar)激动剂，其在基于细胞的体外测定中，展示出相对于β2-ar和β1-ar，对β3-ar的激活的>9,000倍的选择性。参见edmondson等人,j.med.chem.[药物化学杂志]59:609-623(2016)。

6、

7、维贝隆作为β3-ar激动剂披露于美国专利号8,399,480和8,247,415中。用于制备维贝隆的合成方法披露于美国公开号us2017/0145014、us 2015/0087832、us2016/0176884和us2014/0242645中。所引用的所有出版物均通过引用以其整体并入本文。

技术实现思路

1、本披露内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有需要的受试者口服施用从60mg至90mg的量的维贝隆。

2、本披露内容还提供了一种包含从60mg至90mg的维贝隆的药物单位剂量组合物，其中该单位剂量组合物适用于口服施用。

3、本技术提供了如下内容：

4、1).一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有需要的受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝隆。

5、2).如项目1)所述的方法，其中维贝隆的量是约65mg至约85mg。

6、3).如项目1)所述的方法，其中维贝隆的量是约70mg至约80mg。

7、4).如项目1)所述的方法，其中维贝隆的量是约75mg。

8、5).如项目1)至4)中任一项所述的方法，其中该受试者具有选自由以下组成的组的症状：急迫性尿失禁、尿急、尿频或其组合。

9、6).如项目5)所述的方法，其中该受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。

10、7).如项目1)至6)中任一项所述的方法，其中该受试者是人。

11、8).如项目7)所述的方法，其中该人是女性。

12、9).如项目7)所述的方法，其中该人是男性。

13、10).如项目7)至9)中任一项所述的方法，其中该人超过65岁。

14、11).如项目1)至10)中任一项所述的方法，其中该受试者患有重度肾损害。

15、12).如项目1)至10)中任一项所述的方法，其中该受试者患有中度肾损害。

16、13).如项目1)至12)中任一项所述的方法，其中该受试者伴随接受cyp3a/p-糖蛋白抑制剂。

17、14).如项目1)至13)中任一项所述的方法，其中每天一次施用维贝隆。

18、15).如项目14)所述的方法，其中将维贝隆随餐一起施用。

19、16).如项目14)所述的方法，其中不将维贝隆随餐一起施用。

20、17).如项目1)至16)中任一项所述的方法，其中将维贝隆作为游离碱施用。

21、18).如项目1)至16)中任一项所述的方法，其中将维贝隆作为其药学上可接受的盐施用。

22、19).如项目1)至18)中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗期间经历了收缩压相对于基线的平均最大变化，其中与服用安慰剂的受试者的变化相比，该平均最大变化小于1mm/hg。

23、20).如项目1)至18)中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗期间经历了小于8mm/hg的收缩压相对于基线的平均最大变化。

24、21).如项目1)至18)中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗期间经历了舒张压相对于基线的平均最大变化，其中与服用安慰剂的受试者的变化相比，该平均最大变化小于1mm/hg。

25、22).如项目1)至18)中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗期间经历了小于5mm/hg的舒张压相对于基线的平均最大变化。

26、23).如项目1)至18)中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗期间经历了从约-1.5至约-2.5的每24小时平均排尿次数相对于基线的变化。

27、24).如项目1)至18)中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗之前具有平均每天≥1次的急迫性尿失禁(uui)发作，并且该受试者在治疗期间经历了从约-1.3至约-2.5的uui发作的平均次数相对于基线的变化。

28、25).如项目19)至24)中任一项所述的方法，其中该治疗期选自由以下组成的组：2、4、6、8、10、12、14、16、18和20周。

29、26).如项目1)至25)中任一项所述的方法，其中维贝隆具有约4周、3周或2周的起效时间。

30、27).一种增加膀胱平滑肌松弛的方法，该方法包括每天向有需要的受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝隆。

31、28).一种包含从约60mg至约90mg的维贝隆的药物单位剂量组合物，其中该单位剂量组合物适用于口服施用。

32、29).如项目28)所述的药物单位剂量组合物，其中该单位剂量组合物包含从约65mg至约85mg的维贝隆。

33、30).如项目28)所述的药物单位剂量组合物，其中该单位剂量组合物包含从约70mg至约80mg的维贝隆。

34、31).如项目28)所述的药物单位剂量组合物，其中该单位剂量组合物包含约75mg的维贝隆。