异补骨脂查尔酮和氟康唑联合用药在制备抗真菌药物中的应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及异补骨脂查尔酮和氟康唑联合用药在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术：

1、真菌感染是临床常见的感染性疾病，具有发病率和死亡率高的特点，如果未能获得早期诊断和有效治疗，严重情况下会危及患者的生命。目前真菌感染在临床上使用制霉菌素和两性霉素b等抗真菌抗生素，但是长时间使用抗生素已造成了一定的耐药性。真菌的感染治疗依然面临着严峻的挑战，因此，寻找开发新型抗真菌药物具有重要意义。基于化合物的新型抗生素研发较困难，且成本高昂，而中药抗菌作用的特点一般为多靶点，真菌不易产生耐药性，故从中药材中寻找具有抗真菌作用的有效成分可能是应对真菌感染问题的一种新途径和新方法(周杨杨,程强,刘昆,鲁兰,朱洁,孙文霞.2015版中国药典清热、解毒类中药材的抗菌作用[j].中国抗生素杂志,2018,43(10):1161-1167.)。

2、念珠菌属是人体皮肤黏膜的正常寄生菌，也是临床上重要的条件性致病性真菌，通常存在于人的口腔、上呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道中[邓凌,薛晶,蒋丽,等.白色念珠菌与口腔常见致病菌交互作用的研究进展[j].华西口腔医学杂志,2019,37(6):671-676]。在机体功能正常的情况下，念珠菌不会对机体产生不利影响；当机体免疫力低下或者内环境中发生菌群失调时，念珠菌可以进行大量繁殖，过度生长的念珠菌将导致宿主相关功能受损并发生条件性致病性感染。在念珠菌的所有致病物种中，白色念珠菌是念珠菌属的主要的致病菌，该菌引起的感染占临床机会致病性真菌感染的70％～90％(zhou pr,hua h,liuxs.quantity of candida colonies in saliva:a diagnostic evaluation for oralcandidiasis[j].chin j dent res,2017,20(1):27-32)。它可引起宿主机体发生多种感染，主要包括侵犯皮肤、黏膜和指(趾)甲的浅部念珠菌病和累及内脏系统甚至播散至全身而引起的深部念珠菌病，对人们的身体健康产生巨大的威胁。近年来，由于免疫缺陷患者的增多，免疫抑制类药物的使用，导致临床上白色念珠菌感染者越来越多，逐渐引起人们的重视(lewis mao,williams dw.diagnosis and management of oral candidosis[j].brdent j,2017,223(9):675-681)。目前，抗真菌药物对白色念珠菌的作用靶点主要有抑制麦角甾醇、dna、葡聚糖、几丁质等的合成。

3、异补骨脂查尔酮(isobavachalcone，ibc)是一种天然黄酮类物质，属于中药补骨脂中的查耳酮成分，又名补骨脂乙素。分子式是c20h20o4，分子量是324.37，cas号是20784-50-3。目前异补骨脂查尔酮在抑制白色念珠菌生长方面还未见报道，在目前白色念珠菌治疗手册中，对于白色念珠菌的感染主要是氟康唑、两性霉素b等抗生素治疗，但这些治疗方式在临床上极易产生耐药菌株。

4、氟康唑对于多种真菌例如：白色念珠菌，光滑念珠菌以及副念珠菌等具有显著的抗真菌活性。随着氟康唑在临床上运用时间增长以及运用浓度升高。目前在临床上出现了不同程度的耐药性。在面对耐药真菌感染的救治，是目前临床上急需解决的难点。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供异补骨脂查尔酮和氟康唑联合用药在制备抗真菌药物中的应用，解决当前治疗真菌(例如白色念珠菌)感染的单一药物浓度过高所造成的副作用以及耐药性的问题。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、本发明公开了异补骨脂查尔酮和氟康唑联合用药在制备抗真菌药物中的应用。

4、进一步地，所述真菌包含白色念珠菌、新型隐球菌中的一种或者两种；优选为白色念珠菌。

5、进一步地，所述抗真菌包括抑制真菌生长、杀死真菌和/或治疗真菌感染导致的疾病；和/或，所述异补骨脂查尔酮能够降低真菌对氟康唑的耐药性。

6、其中真菌感染导致的疾病包括本领域常规的由真菌感染导致的疾病，例如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣和甲癣；又如念珠菌病、曲菌病、毛霉菌病等。

7、其中，所述白色念珠菌为人源性致病菌株。

8、经检测，而本发明异补骨脂查尔酮和氟康唑联合用药对白色念珠菌的fici为0.375。

9、进一步地，异补骨脂查尔酮和氟康唑的联合用药对白色念珠菌的最小抑菌浓度分别为异补骨脂查尔酮1μg/ml和氟康唑0.25μg/ml；和/或，所述异补骨脂查尔酮和氟康唑的质量比为0.125-8：0.128-8。

10、进一步地，所述药物还包括任选一种或多种药学上可接受的辅料；优选的，所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、ph值调节剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、包合剂、吸收剂、释放阻滞剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。

11、进一步地，所述药物为胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、合剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、湿敷剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、煎膏剂、气雾剂、软膏剂、贴膏剂、注射剂、喷剂、酊剂、搽剂、糊剂或洗剂。

12、本发明还提供了一种复方药物组合物，含有异补骨脂查尔酮和氟康唑。

13、进一步地，在所述复方药物组合物中，异补骨脂查尔酮和氟康唑的质量比为0.125-8：0.128-8。

14、进一步地，所述复方药物组合物中还包括任选一种或多种药学上可接受的辅料；优选的，所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、ph值调节剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、包合剂、吸收剂、释放阻滞剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。

15、进一步地，所述复方药物组合物为胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、合剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、湿敷剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、煎膏剂、气雾剂、软膏剂、贴膏剂、注射剂、喷剂、酊剂、搽剂、糊剂或洗剂。

16、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

17、本发明提供的异补骨脂查尔酮和氟康唑联合用药在制备抗真菌药物中的应用，从天然药用植物资源库入手，寻找天然抗菌物质，基于异补骨脂查尔酮对白色念珠菌的作用研究，发现异补骨脂查尔酮对白色念珠菌具有多靶点作用效果，其中之一的靶点为抑制麦角甾醇的合成。有趣的是，氟康唑的抗菌活性也是抑制麦角甾醇合成。因此本发明使用通过二倍稀释法和琼脂扩散法确定异补骨脂查尔酮对白色念珠菌的最小抑菌浓度为8μg/ml，氟康唑对白色念珠菌的最小抑菌浓度为1μg/ml。异补骨脂查尔酮和氟康唑的联合用药对白色念珠菌的最小抑菌浓度分别为异补骨脂查尔酮1μg/ml和氟康唑0.25μg/ml。根据分级抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，fici)计算公式计算出fici为0.375低于0.5，说明两种药物为协同作用。使用生长曲线测定以及药物敏感性实验确定异补骨脂查尔酮和氟康唑的联合用药对白色念珠菌具有显著的抑制效果。并且由于靶点一致，因此不易产生耐药性，能够为白色念珠菌抑菌剂的研究和开发提供新的思路，并避免现有治疗白色念珠菌感染的药物的耐药性问题。大大降低了药物的使用剂量，为解决真菌感染性问题提供一定的帮助，针对临床真菌感染难题以及真菌抗生素滥用难题，发挥在医药领域的潜在价值。