喹吖因或其药学上可接受的盐在制备治疗高脂血症药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗和预防肥胖及相关代谢性疾病药物中的应用。

背景技术：

1、肥胖是一种由遗传、生物行为和环境等多种因素引起的慢性代谢疾病，以体内脂肪细胞的体积和数量增加导致体脂占体重的比例异常增高，并在某些局部过多沉积脂肪为特点。随着全球经济的快速发展，人民生活水平的提高，加上不合理的膳食结构、不良生活方式等的出现，肥胖已经是全球范围内的一种流行病，且肥胖症的患病率日趋增加，发病愈发低龄化。根据世界卫生组织统计，在2016年，全球18岁以上的成年人中有39％体重超重，13％患有肥胖症，全球共有4100万名学龄前儿童超重。基于当前的趋势预测，到2050年，成年男性的肥胖率将增加至60％，成年女性将增加至40％，儿童将增加至25％。

2、因此，肥胖已经成为严重的全球性医疗问题和社会问题，且肥胖症患者的脑栓塞、心衰、冠心病和糖尿病等疾病的发病率比正常体重者高出1-4倍，其寿命比正常体重者要缩短4年，全球每年去世人群中约有8％的人死于肥胖。此外，肥胖会引发一系列相关代谢疾病，包括高脂血症、高血压、非酒精性脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化等，不但肥胖患者的身心和家庭会受到影响，整个社会也会为肥胖付出高昂的经济成本。

3、虽然肥胖的发病起源至今未完全研究清楚，但从发病原理上讲，肥胖可分两大类：单纯性肥胖(simple obesity)和继发性肥胖(second obesity)。其中单纯性肥胖患者数量可占95％以上的总肥胖人数，而单纯性肥胖又可划分为先天性肥胖(idiopathic obesity)和后天性肥胖(acquired obesity)。

4、目前主要有五种治疗肥胖的策略：节食、锻炼、行为治疗、药物治疗和康复手术。其中，药物治疗是目前主要的临床治疗肥胖及其他肥胖相关代谢疾病的方法。目前市场上的减肥药主要包括胰脂肪酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)、作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，如氯卡色林(lorcaserin)和复方减肥药(qsymia)。其中，奥利司他通过抑制胰脂肪酶活性，进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥，但因其会引起脂肪泻，造成脂溶性维生素缺乏，还有报道其可引起肝功能损害；食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用；尽管中枢神经系统食欲抑制剂氯卡色林和qsymia成为了fda近年来批准的新型减肥药，但其仍然存在大脑中枢和心血管系统等方面的安全不确定性；并且上述减肥药的药效低，与安慰剂相比，每年只能减轻体重的1-5％。因此，目前减肥药市场的选择屈指可数，如能出现疗效好而不良反应低的减肥药，其市场将会得到显著扩张。

5、4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，具体包括氯喹、喹吖因二盐酸盐和羟氯喹等临床药物，是一类抗疟药物，能够杀灭疟原虫，为临床上控制复发和阻止疟疾传播的首选。但是，目前并没有将所述的4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物用于治疗和预防肥胖及相关代谢疾病。而本发明意外发现，以氯喹、喹吖因二盐酸盐和羟氯喹式为代表的4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在治疗或预防肥胖及相关代谢疾病中具有显著疗效，能够用以制备治疗或预防肥胖及相关代谢疾病的药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物用于预防或治疗肥胖或肥胖相关代谢疾病的新用途，其中，所述肥胖包括单纯性肥胖和继发性肥胖；所述肥胖相关代谢疾病包括非酒精性脂肪肝和高脂血症；具体包括以下内容：

2、第一方面，本发明提供了一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗或预防肥胖药物中的应用，4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖药物中的应用，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物的结构式如式(ⅰ)所示，

3、

4、其中，所述r1和r2分别选自h、羟基、烷基，或所述r1和r2可组成芳香环；所述r3选自h、羟基、烷基。

5、优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物选自下述化合物：

6、

7、优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物药学上可接受的盐包括喹吖因二盐酸盐、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹。

8、优选地，所述肥胖包括单纯性肥胖或病理性肥胖。

9、优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。

10、优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。

11、第二方面，本发明提供了一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物在制备预防或治疗肥胖相关代谢疾病药物中的应用，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物的结构式如式(ⅰ)所示，

12、

13、其中，所述r1和r2分别选自h、羟基、烷基，或所述r1和r2可组成芳香环；所述r3选自h、羟基、烷基。

14、优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物选自下述化合物：

15、

16、优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物药学上可接受的盐包括喹吖因二盐酸盐、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹。

17、优选地，所述肥胖相关代谢疾病包括非酒精性脂肪肝、高脂血症。

18、优选地，所述4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其内消旋体，或其外消旋体，或其对映异构体，或其非对映异构体，或其为活性成分的药物组合物加入药学上可接受的载体制成药学上可接受的任一剂型。

19、优选地，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。

20、本发明的有益效果是：①本发明提供了一种4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物在制备治疗和预防肥胖及肥胖相关代谢疾病药物中的应用，所述的4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)-7-氯喹啉类衍生物能够显著降低高脂饲料和高果糖饮水诱导的肥胖小鼠的体重，抑制小鼠70％的体重增加；同时不影响摄食量和饮水量，疗效显著；②氯喹和羟氯喹为抗疟药物，能够杀灭疟原虫，为临床上控制复发和阻止疟疾传播，而本发明意外发现，氯喹和羟氯喹能够显著降低高脂饲料和高果糖饮水诱导的肥胖小鼠的体重，可用于治疗肥胖及肥胖相关代谢疾病；③喹吖因是一种非选择性的单胺氧化酶抑制剂，但已有报道显示单胺氧化酶抑制剂(moclobemide、selegiline和glibenclamide等)具有促进脂滴积累、脂肪形成的作用，容易导致肥胖，而本发明意外发现，喹吖因具有抑制肥胖的功效，取得了意想不到的效果。