一种鼻喷剂、其制备方法及应用与流程

本发明属于药物制剂，尤其涉及一种鼻喷剂、其制备方法及应用。

背景技术：

1、过敏性鼻炎(allergic rhinitis，ar)也称作变异性鼻炎，它是由过敏原激发的、ige介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病，临床症状表现为：喷嚏、鼻塞、鼻痒和流鼻涕。过敏性鼻炎严重影响人们的正常生活和工作，尤其是儿童，对儿童的身心健康、学习成绩造成负面影响。据报道我国儿童过敏性鼻炎患病率高达15.79％且逐年增高。

2、根据2015年发布的《变应性鼻炎临床实践指南：美国耳鼻咽喉头颈外科学会推荐》用于过敏性鼻炎的药物分为以下几大类：

3、1.糖皮质激素类药

4、市场上用于过敏性鼻炎的糖皮质激素药物(曲安奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸倍氯米松等)主要为鼻喷制剂，其作用机制是抑制磷酸酯酶a的活性，稳定肥大细胞膜和溶酶体膜，使肥大细胞脱颗粒反应降低，减少前列腺素和白三烯等炎性介质的合成，减少组胺和致炎物质的释放。鼻用糖皮质激素对过敏性鼻炎四大症状均有显著的改善。尤其是缓解鼻塞较抗组胺药有更好的效果。

5、2.抗组胺药物

6、临床医师主要推荐第二代抗组胺药物(如西替利嗪、氯雷他定、阿伐斯汀、咪唑斯汀、特非那定、阿司咪唑等)及第三代抗组胺药物(左西替利嗪和地氯雷他定)，尤其是第三代抗组胺药物左西替利嗪和地氯雷他定，不仅疗效确切，可有效、迅速缓解流鼻涕、喷嚏和鼻痒等症状，还能缓解鼻阻塞和鼻充血，具有一定的抗炎作用，且中枢神经的镇静作用比第二代抗组胺药物更小，可用于6个月以上的儿童。

7、3.白三烯受体拮抗剂药物

8、一般情况下临床医生不建议用白三烯受体拮抗剂(普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特)作为ar患者的主要治疗，但对于并发支气管哮喘的患者，可能受益于口服白三烯受体拮抗剂，作为一线治疗。

9、目前用于过敏性鼻炎治疗的药物剂型分为口服和鼻喷，鼻喷剂相对口服制剂，可直接作用于鼻腔病变部位，在达到快速起效作用的同时，降低了给药剂量，提高了用药安全性。过敏性鼻炎鼻喷剂以糖皮质激素为主，但激素类药物起效较慢，一般需要持续使用一个月才能取得满意的效果。第二代抗组胺鼻喷剂(如盐酸氮卓斯汀鼻喷剂)有一定的中枢神经副作用，不推荐用于儿童患者人群。第三代抗组药物左西替利嗪和地氯雷他定效果明显且中枢神经副作用微弱，可用于6岁以上儿童，但目前只有口服制剂并无鼻喷制剂，无法满足患者快速接触过敏症状的需求。

10、鼻部局部给药是一种传统的用来治疗鼻炎疾病的方式，但由于鼻黏膜纤毛运动，导致药物鼻腔停留时间短，生物利用度低，影响药效发挥。基于上述原因，一般的鼻喷剂中会添加增稠剂，给药后增稠剂黏附鼻腔黏膜，延长给药时间，从而保证药效。

11、申请号为cn201710598138.x的中国专利公开了一种高保湿性鼻用抗过敏药物组合，该组合物选择透明质酸盐为增稠剂，甘油组为保湿剂，以海盐作为渗透压调节剂配制成一定粘度和ph的药液用于鼻喷给药，在一定程度上解决了左西替利嗪和地氯雷他定口服制剂起效慢的问题，但玻璃酸钠溶液的粘度受温度影响较大，对于鼻用制剂，由于鼻腔温度(～35℃)与室温温度(～20℃)相差较大，这会导致药物在使用过程的黏附效果相差较大，影响药物的吸收的稳定性，可引起较大的用药变异性，从而影响治疗效果。

12、此外，鼻喷给药不同于吸入给药，鼻喷给药对雾化效果要求严格，一方面要求药液喷雾粒径不能过大，过大的雾滴不利于药液在鼻腔的均匀沉积；另一方面雾滴粒径也不能太小，微细的雾滴可以通过进入呼吸道，导致不可预知的副作用。

13、本发明研究人员在实践中发现采用专利cn201710598138.x的技术方案进行喷雾测试，发现其喷雾雾滴较细，粒径小于10μm雾滴占比较高，不利于鼻喷剂在鼻腔的精确沉降发挥药效，且细小的雾滴可能随呼吸气流进入呼吸道，可能对临床使用造成不可预知的副作用。

14、申请号为cn200810153597.8的中国专利公开了一种环糊精包合的糖皮质激素/抗组胺组合的鼻用药物组合，其通过环糊精包合提高药物在较短滞留时间内的生物利用度，但制备过程复杂，需要经过有机溶剂包合工序。

15、申请号为cn111388411a的中国专利公开了一种以泊洛沙姆为温敏凝胶增稠剂、羟丙甲纤维素为粘附剂的鼻用药物组合，该组合采用的泊洛沙姆温敏凝胶能够在鼻腔温度下(～35℃)由液体转变为半固体，从而延长药物在鼻腔内的黏附时间，提高药物生物利用度，但泊洛沙姆为不易降解合成材料，其与生物组织的相容性较差。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题为上述现有鼻喷剂在使用过程中药液粘度受温度影响较大导致的用药变异性大、药液粘度不合理导致雾化效果差的，进而提供一种药液粘度稳定、雾化效果好的鼻喷剂及其制备方法及应用。

2、本发明提供了一种鼻喷剂，包括抗组胺类药物与羟丙甲纤维素；所述羟丙甲纤维素的标称粘度大于等于15mpa·s。

3、优选的，所述抗组胺类药物选自左西替利嗪、左西替利嗪盐类化合物、地氯雷他定与地氯雷他定盐类化合物中的一种或多种。

4、优选的，所述抗组胺类药物的质量为鼻喷剂质量的0.1％～1.0％。

5、优选的，所述鼻喷剂粘度为1.8～2.8mpa·s。

6、优选的，还包括抑菌剂；所述抑菌剂的质量为鼻喷剂质量的0.01％～0.06％；所述抑菌剂选自苯扎氯铵。

7、优选的，还包括渗透压调节剂；所述渗透压调节剂的质量为鼻喷剂质量的0.8％～5.5％；所述渗透压调节剂选自氯化钠和/或山梨醇。

8、优选的，还包括ph值缓冲体系；所述ph值缓冲体系包括柠檬酸与氢氧化钠；所述柠檬酸的质量为鼻喷剂质量的0.02％～0.50％；所述氢氧化钠的质量为调节鼻喷剂的ph值为5～7。

9、优选的，包括：

10、抗组胺类药物 0.1wt％～1.0wt％；

11、抑菌剂 0.01wt％～0.06wt％；

12、渗透压调节剂 0.8wt％～5.5wt％；

13、羟丙甲纤维素的加入量使鼻喷剂粘度为1.8～2.8mpa·s；

14、余量的水；

15、ph值缓冲体系调节ph值为5～7。

16、本发明还提供了一种鼻喷剂的制备方法，包括：

17、将抗组胺类药物、抑菌剂、渗透压调剂溶于水，加入羟丙甲纤维素溶解，再调节ph后定容得到鼻喷剂。

18、本发明还提供了上述鼻喷剂在制备治疗鼻炎的药物中的应用。

19、本发明提供了一种鼻喷剂，包括抗组胺类药物与羟丙甲纤维素。申请人在大量实验研究的基础上意外发现，选择一定范围内粘度的羟丙甲纤维素，如羟丙甲纤维素的标称粘度大于等于15mpa·s时，其配制的药液粘度在使用条件下受温度影响较少，可以保证药液在使用过程中粘度稳定，确保药液在鼻腔内的停留时间保持稳定，降低药物吸收的变异性，从而确保用药有效性。

20、此外，本发明通过一定粘度的羟丙甲纤维素调节鼻喷剂的粘度满足鼻腔给药喷雾粒径的要求，可保证药液喷雾后几乎不产生粒径小于10μm的微细雾滴，同时又能达到喷雾均一的要求。