一种曲安奈德缓释微球、无菌制备方法及缓释制剂与流程

本发明属于药物缓释制剂，具体涉及一种曲安奈德缓释微球、无菌制备方法及缓释制剂。

背景技术：

1、曲安奈德缓释微球，最早由flexion theraps公司于2017年10月6日获得美国fda批准上市，是一种治疗膝骨性关节炎疼痛的药物。

2、曲安奈德是一种具有抗炎和免疫调节作用的皮质类固醇，cas编号为76-25-5，化学式为 c24h31fo6，结构式如图1所示。曲安奈德固体呈白色结晶性粉末，在丙酮中溶解，在二氯甲烷、甲醇、乙醇等其他有机溶剂以及水中溶解度低。

3、考虑到曲安奈德的难溶性，原研专利us8828440b2中公布的制备曲安奈德缓释微球的工艺，是将原料药以固体状态混悬于有机相中，因而无法对有机相进行除菌过滤操作。过滤除菌是指将药液通过过滤装置滤除其中的微生物等有害杂质，以确保药品达到符合标准的纯净度。然而，对于难溶性的药品曲安奈德，其以固体状态混悬于有机相中，难以透过过滤装置，因而会影响除菌过滤操作的进行。另外，曲安奈德原料本身性质不稳定，所以高温和辐照等终端灭菌方式也都不可行。

4、鉴于曲安奈德混悬液不适宜采用过滤除菌、高温灭菌、辐照灭菌等灭菌方法，因此只能通过无菌生产工艺的方式来保证微球产品无菌，这显著提高了技术难度和生产成本。具体来讲，无菌生产工艺要求整个生产过程中实现高度自动化和隔离化操作，对于生产企业的硬件和软件都有非常高的要求。首先，生产环境的无菌保证需要a级环境的维持，它涉及到高效过滤器、rabs以及隔离器的质量和运行管理。其次，企业需开发密闭式生产工艺，减少开放式操作。生产人员需要有很强的gmp生产意识，严格按照无菌操作规程进行生产。另外，无菌生产需要使用无菌原料药，其价格远高于普通的非无菌原料，且不易获得。因此，无菌生产工艺对于企业的硬件设备和人员素质都是极大的挑战，相比于传统工艺的生产成本也大幅提高。

技术实现思路

1、本发明第一目的是要避免使用曲安奈德悬浮液作为原料制备缓释微球，开发一种基于曲安奈德均相溶液制备缓释微球的方法，为采用低成本且简单易行的过滤除菌操作创造条件，从而大幅减少整个生产过程中需要实行无菌生产工艺的占比。

2、本发明第二目的是要开发一种包封率高、载药量大、溶剂残留少、粒径分布均匀、药物释放稳定长效的曲安奈德缓释微球及制剂。

3、本发明提供的曲安奈德缓释微球的制备方法，是将含有溶剂二氯甲烷（dcm）、曲安奈德原料药、聚乳酸-乙醇酸共聚物（plga）和二辛基琥珀酸磺酸钠的有机相加入到水相中乳化形成乳液，乳液中分散的乳液滴固化形成曲安奈德缓释微球；配制有机相过程中，曲安奈德原料药在二辛基琥珀酸磺酸钠的增溶作用下溶解于二氯甲烷中；固化时，聚乳酸-乙醇酸共聚物随着乳液滴中二氯甲烷含量的减少而析出凝聚形成微球，并将曲安奈德原料药包埋于微球内，即可制得曲安奈德缓释微球。

4、作为曲安奈德缓释微球的制备方法的进一步优选方案，有机相中二辛基琥珀酸磺酸钠与曲安奈德原料药的重量比在1:2~2:1范围内。

5、曲安奈德缓释微球的制备方法在实施过程中主要包括以下步骤：

6、步骤一，配制有机相：将聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解于溶剂二氯甲烷中，然后加入二辛基琥珀酸磺酸钠溶解，然后加入曲安奈德原料药，振摇并超声至得到均相溶液；

7、步骤二，配制水相：将稳定剂加入到水中溶解得到均相溶液；

8、步骤三，配制乳液：在均质条件下，将步骤一制得的有机相缓慢加入到步骤二制得的水相中，继续均质得到乳液；

9、步骤四，制备微球：将步骤三制得的乳液保持搅拌状态，乳液中分散的乳液滴固化形成微球粗品，然后经洗涤冻干得到所述的曲安奈德缓释微球。

10、在步骤二中，配制水相时加入的稳定剂可以一定程度抑制微球在固化过程中聚集，稳定剂可选自聚乙烯醇、泊洛沙姆、卡波姆，优选为聚乙烯醇。

11、在制备曲安奈德缓释微球过程中，有机相和水相的原料配比可按照以下的较佳方案实施：

12、步骤一中，配制含有以下组分的有机相：

13、曲安奈德               0.7~0.9重量份；

14、二辛基琥珀酸磺酸钠     0.4~1.6重量份；

15、二氯甲烷               15~20重量份；

16、聚乳酸-乙醇酸共聚物    1.7~2.3重量份；

17、步骤二中，配制含有以下组分的水相：

18、稳定剂                 1.2~1.8重量份；

19、纯化水                 350~450重量份。

20、在制备曲安奈德缓释微球过程中，有机相和水相的原料配比的进一步优选方案如下：

21、步骤一中，配制由以下组分组成的有机相：

22、曲安奈德               0.8重量份；

23、二辛基琥珀酸磺酸钠     0.4~1.6重量份；

24、二氯甲烷               18重量份；

25、聚乳酸-乙醇酸共聚物    2重量份；

26、步骤二中，配制由以下组分组成的水相：

27、聚乙烯醇               1.5重量份；

28、纯化水                 400重量份。

29、本发明还提供一种曲安奈德缓释微球，其具有聚乳酸-乙醇酸共聚物凝聚形成的微球本体和包埋在微球本体中的曲安奈德原料药，微球中的聚合物的重均分子量mw被控制在 8.5 kda ~12.5 kda范围内。

30、为了将曲安奈德缓释微球中的聚合物的重均分子量mw被控制在 8.5 kda ~12.5kda范围内，可以由水相和含曲安奈德原料药的油相混合形成乳液并固化得到微球，通过在油相中添加二辛基琥珀酸磺酸钠，并控制二辛基琥珀酸磺酸钠与曲安奈德原料药的重量比为1:2~2:1，使微球中的聚合物的重均分子量mw被控制在 8.5 kda ~12.5kda范围内。

31、作为曲安奈德缓释微球的进一步优选方案，载药量在24.5%~25.0%范围内，溶剂残留率≤0.04%。

32、作为曲安奈德缓释微球的进一步优选方案，粒径d10在24.5μm~28.0μm范围内，并且粒径d90在70.0μm~72.5μm范围内。

33、在上述曲安奈德缓释微球的基础上，本发明还提供一种用于治疗关节炎疼痛的曲安奈德缓释微球制剂，具体是将无菌稀释剂添加到装有曲安奈德缓释微球的容器中，混合均匀制成混悬液，即得到曲安奈德缓释微球制剂。其中，无菌稀释剂为含有0.9%质量含量的氯化钠、0.5%质量含量的羧甲基纤维素钠和0.1%质量含量的吐温80的水溶液。使用时，用注射器吸取曲安奈德缓释微球制剂，注射到患者的关节腔内，可取得超过12周的长效疼痛缓解效果。

34、有益效果

35、本发明提供的制备曲安奈德缓释微球的方法，其有机相和水相各自为均相溶液，因此不必在原材料准备、有机相配制、水相配制等前期操作中实行对人员、原料、设备、环境都极其苛刻的无菌生产工艺，而是在有机相和水相配制完成后分别对有机相和水相进行过滤除菌操作，从而保证缓释微球产品达到无菌的要求。

36、本发明在简化工艺的基础上，还能够制得包封率高、载药量大、溶剂残留少、粒径分布均匀、药物释放稳定长效的曲安奈德缓释微球，包封率达99%，载药量近25%，溶剂残留不超过0.04%，粒径分布曲线呈正态分布，跨度span≈1，药物释放曲线在0h~170h内均稳定持续。