一种肌松药拮抗剂组合物及其制备方法与流程

本发明属于化学药物，具体涉及一种肌松药拮抗剂组合物及其制备方法。

背景技术：

1、甲硫酸新斯的明为非特异性非去极化肌松药拮抗剂，主要通过抑制胆碱酯酶活性而发挥拟胆碱作用。肌松药拮抗剂组合物最早由日本共和薬品工業株式会社研发并于1936年在日本首先上市，商品名为vagostigmin，规格为1ml:0.5mg和4ml:2mg，以下简称“原研产品”，适应症为用于重症肌无力，用箭毒(筒箭毒碱)呼吸抑制作用的延长，术后和产后肠麻痹和胃肠功能障碍，手术后和分娩后排尿困难；非去极化肌松药的拮抗作用。

2、甲硫酸新斯的明化学名n,n,n-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵甲基硫酸盐，分子式c13h22n2o6s，分子量334.39，结构式如式(i)所示，其主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐(杂质a)。杂质a本身不含有毒性，但是因其结构式含有酚羟基，而酚类化合物易被继续氧化，氧化后其中就包含存在潜在基因毒杂质的苯醌类化合物。因此，为了降低产品的安全风险，采用尽可能降低杂质a含量的方式来避免有毒物质的产生是很有必要的。

3、

4、关于杂质a的控制现有技术多有记载，例如专利cn113230206a在说明书中提到杂质a降解途径为水解反应，水解反应极其依赖于ph环境，发现当ph在2.5～3.5范围时，可以有效减缓水解反应，降低杂质a含量。专利cn116650412a则通过在配液过程中控制氧含量来降低杂质a含量。

5、综上所述，要想降低杂质a氧化成潜在基因毒杂质的风险，唯有从源头控制杂质a的增长。通过对现有技术的甲硫酸新斯的明注射液(cn113230206a、cn116650412a)的深入研究发现，二者的杂质a的含量仅能控制在0.1-0.2％，无法控制在0.1％以下。

6、为了进一步降低杂质a的含量，本发明人最终通过大量的研究发现，加入磺丁基醚-β-环糊精且ph控制在3.5-4.5的条件下(优选3.7-4.0)，肌松药拮抗剂组合物中杂质a的水平能够得到显著的控制，从而得到了一种新的能有效控制杂质a增长的肌松药拮抗剂组合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术存在的问题，提供一种新的肌松药拮抗剂组合物及其制备方法，能够有效减少肌松药拮抗剂组合物中杂质a的产生且产品质量稳定。

2、本发明的技术方案为：

3、一种肌松药拮抗剂组合物，按照质量体积比计，包括0.5mg/ml甲硫酸新斯的明、8mg/ml-10mg/ml氯化钠、2mg/ml-4mg/ml磺丁基醚-β-环糊精、适量ph调节剂，余量的注射用水，组合物ph值为3.5-4.5，优选ph值为3.7-4.0。

4、进一步地，ph调节剂为醋酸-醋酸钠缓冲对，也可以为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对。

5、本发明还提供了一种肌松药拮抗剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

6、(1)称量：按照处方量称取原辅料；

7、(2)配液：取80％的注射用水，加入处方量氯化钠、磺丁基醚-β-环糊精、ph调节剂，搅拌至完全溶解，调节ph至3.7-4.0，再加入处方量的甲硫酸新斯的明搅拌至完全溶解，最后用注射用水定容至全量，搅拌10min混合均匀；其中，注射用水的水温不高于30℃。

8、(3)过滤：将步骤(2)所得药液采用两级滤芯过滤，第一级过滤为0.45μm pes滤芯，第二级过滤为0.22μm pes滤芯；

9、(4)灌封：将步骤(3)过滤所得药液在c/a洁净区充氮灌封入无菌西林瓶或安瓿瓶；

10、(5)灭菌：将步骤(4)中装有药液的无菌西林瓶或安瓿瓶进行终端灭菌，灭菌条件为121℃、15min。

11、本发明通过向肌松药拮抗剂组合物中引入磺丁基醚-β-环糊精并将组合物ph控制在与之相适应的精选范围内，使制得的新的肌松药拮抗剂组合物具有杂质a水平大大降低、产品稳定性显著提高、制备方法简便、生产更简单、成本更低廉等优势特点，解决了目前肌松药拮抗剂组合物中杂质a水平难以控制、产品质量不稳定这一亟待解决的技术难题。

技术特征：

1.一种肌松药拮抗剂组合物，其特征在于，按照质量体积比计，包括0.5mg/ml甲硫酸新斯的明、8mg/ml-10mg/ml氯化钠、2mg/ml-4mg/ml磺丁基醚-β-环糊精、适量ph调节剂，余量的注射用水，组合物ph值为3.5-4.5。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述ph调节剂为醋酸-醋酸钠缓冲对、或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述ph值优选3.7-4.0。

4.权利要求1-3中任一项所述肌松药拮抗剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的注射用水的水温不高于30℃。

技术总结
本发明公开了一种肌松药拮抗剂组合物，按照质量体积比计，包括0.5mg/ml活性成分、8mg/ml‑10mg/ml等渗剂、2mg/ml‑4mg/ml磺丁基醚‑β‑环糊精、适量pH调节剂，余量的注射用水，组合物pH值为3.5‑4.5。特别地pH在3.7‑4.0时，杂质A含量可以控制在0.1％以下；此外，本发明人还意外的发现当pH在3.8左右时，杂质A可以控制在0.05％以下。总之，本发明具有产品质量高、稳定性好、制备方法简单等优点。

技术研发人员：邓世军,王晓宇,刘宇航,贾士谨,李萌,王博,李子敬,李晓明,向志祥,郁慧
受保护的技术使用者：西安丽彩医药研发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27