一种吡非尼酮缓释制剂及其制备方法和应用与流程

本技术涉及药物制剂领域，具体地，涉及一种吡非尼酮缓释制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、吡非尼酮(pirfenidone，pfd)是一种抗纤维化药物，于2008年首次在日本获批上市，上市的剂型为片剂，原研公司为日本盐野义制药株式会社。吡非尼酮是目前仅有的2种获批上市的治疗特发性纤维化药物之一，也是特发性纤维化的一线首选药和不得不选用的药物。

2、目前已上市的吡非尼酮均为普通速释制剂，推荐的用药方法为一日三次，患者依从性较差，因此，有必要研发长效释放的缓释制剂，从而改善患者的依从度。

3、wo2023/208241a1公开了一种吡非尼酮持续性释放口服固体制剂，其中制剂具有双层结构，缓释层采用溶胀材料、塑性材料和粘附材料等共同形成缓释层。

4、cn101972236a公开了一种含吡非尼酮的缓释制剂，其包含活性成分吡非尼酮、缓释骨架材料和附加剂。所述的缓释骨架材料可以为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡伯姆或聚乙二醇等。

5、现有公开的吡非尼酮缓释制剂在体外溶出测定中均可以实现24小时内稳定的释放，然而，吡非尼酮存在较为明显的胃肠道反应副作用，特别是腹泻副作用的发生率可高达26％，这一副作用发生主要是由于药物无法靶向在胃部释放而导致的，因此，开发一种控制释放的吡非尼酮制剂有助于减少胃肠道的副作用。胃漂浮制剂是一种可以实现在胃部定点释放药物的制剂，将这一技术应用于吡非尼酮缓释制剂的开发，有助于减少胃肠道副作用。然而，本领域尚且缺乏针对这一类药物的相关制剂学研究。

6、综上所述，有必要研发一种依从性好、服用次数少、副作用低的吡非尼酮缓释制剂。

技术实现思路

1、本发明提供了一种能够在胃部定向释放的缓释型吡非尼酮制剂。

2、本发明的第一方面，提供了一种吡非尼酮缓释制剂，其含有：

3、吡非尼酮、水凝胶材料和崩解剂；其中，

4、所述水凝胶材料选自下组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯乙酸酯、卡波姆、海藻酸盐、聚氧乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、壳聚糖或其组合；

5、所述崩解剂选自下组：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙或其组合。

6、在一优选例中，所述缓释制剂包括：

7、吡非尼酮45～75重量份；

8、水凝胶材料3～30重量份；

9、崩解剂2～20重量份。

10、在一优选例中，所述吡非尼酮占缓释制剂总重量的45～75wt％；所述水凝胶材料占缓释制剂总重量的3～30wt％；所述崩解剂占缓释制剂总重量的2～20wt％。

11、在另一优选例中，所述吡非尼酮和水凝胶材料的质量比为1:(0.05～0.5)；优选地1:(0.05～0.4)；更优选地1:(0.1～0.4)。

12、在另一优选例中，所述水凝胶材料和崩解剂的重量比为1:(0.2～2.9)；优选地1:(0.5～2.8)；更优选地1:(0.7～2.8)。

13、在一优选例中，所述水凝胶材料为聚氧乙烯或羟丙基甲基纤维素。

14、在另一优选例中，所述水凝胶材料为聚氧乙烯wsr301。

15、在另一优选例中，所述水凝胶材料为羟丙基甲基纤维素k4m。

16、在一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中还含有选自下组的助剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂或其组合。

17、在一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中包括：吡非尼酮45～75重量份、水凝胶材料3～30重量份、崩解剂2～20重量份、粘合剂2～18重量份、填充剂1～10重量份；和任选的以下组分：润滑剂0.5～1重量份、助流剂0.5～2重量份。

18、在另一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中包括：吡非尼酮50～65重量份、水凝胶材料5～15重量份、崩解剂12～19重量份、粘合剂6～12重量份、填充剂1～10重量份、润滑剂0.5～1重量份、助流剂0.5～2重量份。

19、在另一优选例中，所述吡非尼酮活性成分占缓释制剂总重量的50～70wt％；优选地，50～65wt％。

20、在另一优选例中，所述水凝胶材料占缓释制剂总重量的3～25wt％；优选地，4～20wt％；更优选地5～15wt％。

21、在另一优选例中，所述崩解剂占缓释制剂总重量的8～20wt％；更优选地12～19wt％。

22、在另一优选例中，所述粘合剂占缓释制剂总重量的3～15wt％；更优选地为6～12wt％。

23、在另一优选例中，所述润滑剂占缓释制剂总重量的0.2-2wt％；更优选地0.5-1wt％。

24、在另一优选例中，所述助流剂占缓释制剂总重量的0.2-2wt％；更优选地为0.8-1.2wt％。

25、在另一优选例中，所述水凝胶材料和粘合剂的质量比为1:(0.05～2.0)；优选地1:(0.1～2.0)；更优选地1:(0.3～1.5)。

26、在另一优选例中，所述填充剂占缓释制剂总重量的0.5～10wt％；优选地1～9wt％。

27、在一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂还包括以下(i)至(iv)中任一特征：

28、所述的粘合剂选自下组：低粘度纤维素、丙烯酸聚合物、透明质酸、海藻酸、多糖、多糖糖苷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮；

29、所述的填充剂选自下组：淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、乳糖、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素；

30、所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠；

31、所述的助流剂选自下组：胶态二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶。

32、在另一优选例中，所述吡非尼酮缓释制剂中不含有无水碳酸钠。

33、在另一优选例中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。

34、在一优选例中，所述缓释制剂为片剂、丸剂或颗粒剂。

35、本发明的第二方面，提供本发明第一方面所述的吡非尼酮缓释制剂的制备方法，包括：将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合，即可制得所述吡非尼酮缓释制剂；较佳地，所述的方法还包括：在将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合后，对于混合物进行直接压片成型，从而制得所述的吡非尼酮缓释制剂。

36、在另一优选例中，所述方法包括：将吡非尼酮、水凝胶材料、崩解剂和任选的其他助剂混合，然后加入润滑剂进行进一步混合，从而制得所述的吡非尼酮缓释制剂。

37、在另一优选例中，所述的方法还包括：对于得到的混合物进行压片或造粒。

38、本发明的第三方面，提供本发明第一方面所述的吡非尼酮缓释制剂或根据本发明第二方面的制备方法制备得到的吡非尼酮缓释制剂在制备用于治疗特发性肺纤维化药物中的用途。

39、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。