分子力场拟合方法及装置与流程

本公开涉及药物研发，尤其涉及一种分子力场拟合方法及装置。

背景技术：

1、分子力场(ff)是分子模拟的基础。利用ff准确性和gpu的速度，分子模拟可用于生物分子建模和药物发现的各种应用，从快速虚拟筛选到详细的自由能计算。相关技术中，gaff2，opls4，charmm等力场都是transferable力场(通用力场)，这些力场计算首先对分子中具有相同化学环境的元素定义特定的原子类型，力场模型中的键长，键角，二面角等以及非键参数均由这些原子类型定义，同时建立一个覆盖广泛化学空间的小分子库并训练得到的小分子力场参数集。对于任何一个目标化合物，其由原子类型定义的力场模型只要能在预训练的参数集中得到匹配即可直接被分配到力场参数。但是，由于力场模型中定义的原子类型的数目较少，比如gaff2只有97个原子类型。因此其覆盖的化学空间依然有限，在对准确度要求较高的性质预测上是远达不到需求的，比如说小分子和蛋白靶标的结合自由能计算。

技术实现思路

1、有鉴于此，本公开提出了一种分子力场拟合方法及装置。

2、根据本公开的一方面，提供了一种分子力场拟合方法，所述方法包括：

3、根据各目标分子的3d结构对各所述目标分子进行碎片化处理，确定出各所述目标分子的碎片，所述目标分子为用于与受体蛋白结合的配体分子；

4、根据各所述目标分子的碎片生成碎片集合，并确定出所述碎片集合中各碎片与各目标分子之间的对应关系；

5、对各所述目标分子进行几何优化，确定出各所述目标分子的最稳定构象；

6、根据各所述目标分子的最稳定构象对该目标分子的各碎片分别进行静电势或单点能量计算，得到各所述目标分子中各碎片的对应的计算结果；

7、根据各所述计算结果拟合出各所述目标分子的电荷信息；

8、根据各所述目标分子的碎片对应的计算结果和该目标分子的电荷信息，计算出不同二面角角度下所述目标分子的各碎片的总能量，并基于所述总能量拟合出每个碎片所有二面角的力场参数；

9、综合每个目标分子中各碎片对应的力场参数，输出所有目标分子的格式化力场参数文件。

10、在一种可能的实现方式中，根据各目标分子的3d结构对各所述目标分子进行碎片化处理，确定出各所述目标分子的碎片，包括：

11、根据各目标分子的3d结构对各所述目标分子中的各原子进行打分，得到各原子的原子分数，属于不同原子类型的原子对应的原子分数不同，同一原子类型的原子所处化学结构环境包括至少一种；

12、根据各目标分子的3d结构为所述目标分子中的每个原子键添加标签，不同种类的原子键所添加的标签不同；

13、对所述目标分子中标记有第一标签的原子键进行切割，得到所述目标分子的一级碎片；

14、其中，对于包括两个一级碎片的目标分子，将两个一级碎片直接连接；对于包括两个以上一级碎片的目标分子，将相邻的两个一级碎片连接形成二级碎片；所述目标分子的碎片包括一级碎片或二级碎片。

15、在一种可能的实现方式中，根据各所述目标分子的碎片生成碎片集合，并确定出所述碎片集合中各碎片与各目标分子之间的对应关系，包括：

16、统计各所述目标分子的碎片，得到待去重碎片集合；

17、去除所述待去重碎片集合中的重复碎片，得到碎片集合；

18、根据各所述目标分子的碎片，确定出所述碎片集合中各碎片与各所述目标分子之间的对应关系。

19、在一种可能的实现方式中，对各所述目标分子进行几何优化，确定出各所述目标分子的最稳定构象，包括：

20、根据各所述目标分子的初始分子坐标，采用密度泛函方法对各所述目标分子的几何结构进行优化，得到优化后分子坐标；

21、根据各所述目标分子对应的优化后分子坐标，确定出各目标分子的最稳定构象。

22、在一种可能的实现方式中，根据各所述目标分子的最稳定构象对该目标分子的各碎片分别进行静电势或单点能量计算，得到各所述目标分子中各碎片的对应的计算结果，包括：

23、针对电荷类型为第一类型的目标分子，根据该目标分子的优化后分子坐标和预设计算方法，计算出该目标分子中各碎片的单点能量并作为计算结果；并且/或者

24、针对电荷类型为第二类型的目标分子，根据该目标分子的各碎片上的可扭转二面角和预设间隔度数确定出针对该目标分子的新碎片并对各所述新碎片进行几何优化，计算出不同二面角角度下各新碎片的静电势并作为计算结果。

25、在一种可能的实现方式中，根据各所述计算结果拟合出各所述目标分子的电荷信息，包括：

26、根据各所述目标分子中原子的类型，在各所述目标分子中增加虚原子形成新目标分子；

27、针对电荷类型为第二类型的目标分子，根据该目标分子对应的所述新目标分子的优化后分子坐标、对应的各新碎片的静电势构造出目标矩阵；

28、根据所述目标矩阵计算出所述新目标分子的原子电荷；

29、去除所述新目标分子中虚原子，并将各所述虚原子的原子电荷赋值给所述目标分子中对应的上一原子，确定出所述目标分子中各原子的原子电荷并作为所述目标分子的电荷信息。

30、在一种可能的实现方式中，根据各所述目标分子的碎片对应的计算结果和该目标分子的电荷信息，计算出不同二面角角度下所述目标分子的各碎片的总能量，并基于所述总能量拟合出每个碎片所有二面角的力场参数，包括：

31、基于所述目标分子中各原子的原子电荷，按照预设间隔度数计算出不同二面角角度下所述目标分子中各原子的坐标以及对应的新碎片的总能量；

32、根据不同二面角角度下所述目标分子中各新碎片的总能量，拟合出所述目标分子对应的各二面角的基于量子力学的势能曲线；

33、根据初始力场参数、每个二面角构象下新碎片中各原子的原子电荷和能量，通过最小二乘法拟合出各新碎片的二面角力场参数。

34、根据本公开的另一方面，提供了一种分子力场拟合装置，所述装置包括：

35、碎片生成模块，用于根据各目标分子的3d结构对各所述目标分子进行碎片化处理，确定出各所述目标分子的碎片，所述目标分子为用于与受体蛋白结合的配体分子；

36、关系确定模块，用于根据各所述目标分子的碎片生成碎片集合，并确定出所述碎片集合中各碎片与各目标分子之间的对应关系；

37、几何优化模块，用于对各所述目标分子进行几何优化，确定出各所述目标分子的最稳定构象；

38、第一计算模块，用于根据各所述目标分子的最稳定构象对该目标分子的各碎片分别进行静电势或单点能量计算，得到各所述目标分子中各碎片的对应的计算结果；

39、电荷信息计算模块，用于根据各所述计算结果拟合计算出各所述目标分子的电荷信息；

40、力场参数拟合模块，用于根据各所述目标分子的碎片对应的计算结果和该目标分子的电荷信息，计算出不同二面角角度下所述目标分子的各碎片的总能量，并基于所述总能量拟合出每个碎片所有二面角的力场参数；

41、结果确定模块，用于综合每个目标分子中各碎片对应的力场参数，输出所有目标分子的格式化力场参数文件。

42、在一种可能的实现方式中，碎片生成模块，包括：

43、打分子模块，用于根据各目标分子的3d结构对各所述目标分子中的各原子进行打分，得到各原子的原子分数，属于不同原子类型的原子对应的原子分数不同，同一原子类型的原子所处化学结构环境包括至少一种；

44、标签设置子模块，用于根据各目标分子的3d结构为所述目标分子中的每个原子键添加标签，不同种类的原子键所添加的标签不同；

45、切割子模块，用于对所述目标分子中标记有第一标签的原子键进行切割，得到所述目标分子的一级碎片；

46、其中，对于包括两个一级碎片的目标分子，将两个一级碎片直接连接；对于包括两个以上一级碎片的目标分子，将相邻的两个一级碎片连接形成二级碎片；所述目标分子的碎片包括一级碎片或二级碎片。

47、在一种可能的实现方式中，关系确定模块，包括：

48、碎片统计子模块，用于统计各所述目标分子的碎片，得到待去重碎片集合；

49、去重子模块，用于去除所述待去重碎片集合中的重复碎片，得到碎片集合；

50、关系确定子模块，用于根据各所述目标分子的碎片，确定出所述碎片集合中各碎片与各所述目标分子之间的对应关系。

51、在一种可能的实现方式中，几何优化模块，包括：

52、坐标优化子模块，用于根据各所述目标分子的初始分子坐标，采用密度泛函方法对各所述目标分子的几何结构进行优化，得到优化后分子坐标；

53、构象确定子模块，用于根据各所述目标分子对应的优化后分子坐标，确定出各目标分子的最稳定构象。

54、在一种可能的实现方式中，第一计算模块，包括：

55、第一计算子模块，用于针对电荷类型为第一类型的目标分子，根据该目标分子的优化后分子坐标和预设计算方法，计算出该目标分子中各碎片的单点能量并作为计算结果；并且/或者

56、第二计算子模块，用于针对电荷类型为第二类型的目标分子，根据该目标分子的各碎片上的可扭转二面角和预设间隔度数确定出针对该目标分子的新碎片并对各所述新碎片进行几何优化，计算出不同二面角角度下各新碎片的静电势并作为计算结果。

57、在一种可能的实现方式中，电荷信息计算模块，包括：

58、虚原子增加子模块，用于根据各所述目标分子中原子的类型，在各所述目标分子中增加虚原子形成新目标分子；

59、矩阵构建子模块，用于针对电荷类型为第二类型的目标分子，根据该目标分子对应的所述新目标分子的优化后分子坐标、对应的各新碎片的静电势构造出目标矩阵；

60、原子电荷计算子模块，用于根据所述目标矩阵计算出所述新目标分子的原子电荷；

61、原子电荷确定子模块，用于去除所述新目标分子中虚原子，并将各所述虚原子的原子电荷赋值给所述目标分子中对应的上一原子，确定出所述目标分子中各原子的原子电荷并作为所述目标分子的电荷信息。

62、在一种可能的实现方式中，力场参数拟合模块，包括：

63、能量拟合子模块，用于基于所述目标分子中各原子的原子电荷，按照预设间隔度数计算出不同二面角角度下所述目标分子中各原子的坐标以及对应的新碎片的总能量；

64、曲线拟合子模块，用于根据不同二面角角度下所述目标分子中各新碎片的总能量，拟合出所述目标分子对应的各二面角的基于量子力学的势能曲线；

65、力场拟合子模块，用于根据初始力场参数、每个二面角构象下新碎片中各原子的原子电荷和能量，通过最小二乘法拟合出各新碎片的二面角力场参数。

66、根据本公开的另一方面，提供了一种分子力场拟合装置，包括：处理器；用于存储处理器可执行指令的存储器；其中，所述处理器被配置为在执行所述存储器存储的指令时，实现上述方法。

67、根据本公开的另一方面，提供了一种非易失性计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序指令，其中，所述计算机程序指令被处理器执行时实现上述方法。

68、根据本公开的另一方面，提供了一种计算机程序产品，包括计算机可读代码，或者承载有计算机可读代码的非易失性计算机可读存储介质，当所述计算机可读代码在电子设备的处理器中运行时，所述电子设备中的处理器执行上述方法。

69、通过本公开实施例提供的一种分子力场拟合方法及装置，根据各目标分子的3d结构对各目标分子进行碎片化处理，确定出各目标分子的碎片，目标分子为用于与受体蛋白结合的配体分子；根据各目标分子的碎片生成碎片集合，并确定出碎片集合中各碎片与各目标分子之间的对应关系；对各目标分子进行几何优化，确定出各目标分子的最稳定构象；对各目标分子的最稳定构象对该目标分子的各碎片分别进行静电势或单点能量计算，得到各目标分子中各碎片的对应的计算结果；根据各计算结果拟合计算出各目标分子的电荷信息；根据各目标分子的碎片对应的计算结果和该目标分子的电荷信息，计算出不同二面角角度下目标分子的各碎片的总能量，并基于总能量拟合出每个碎片所有二面角的力场参数；综合每个目标分子中各碎片对应的力场参数，输出所有目标分子的格式化力场参数文件。所得到的分子力场拟合结果的精度高、准确性好，且拟合速度快，分子力场拟合结果可以用于进行目标分子与受体蛋白结合自由能的计算。

70、根据下面参考附图对示例性实施例的详细说明，本公开的其它特征及方面将变得清楚。