一种利奈唑胺氯化钠注射液及其制备方法与流程

本申请涉及制药，具体涉及一种利奈唑胺氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术：

1、利奈唑胺是抑制细菌蛋白质合成的抗菌药，目前其主要用于治疗由需氧的革兰氏阳性菌引起的感染，包括由mrsa引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(hap)、社区获得性肺炎(cap)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)以及耐万古霉素肠球菌(vre)感染。

2、利奈唑胺氯化钠注射液是利奈唑胺制成的一种复方制剂，为无色至微黄色的澄清液体。近年来的研究发现，利奈唑胺化学稳定性较差，在酸性条件下容易产生杂质f，在碱性条件下容易产生杂质b，因此利奈唑胺氯化钠注射液的纯度较难控制；此外，由于利奈唑胺氯化钠注射液的生产系统中往往存在的微量的锰、铁、钴、镍等金属离子，而金属离子会对利奈唑胺的降解起到催化作用，不仅易造成药品发生变色，还会降低药物的纯度及疗效，甚至可能对人体健康产生危害或产生其他副作用。

3、因此，降低产品中的杂质b与杂质f，同时降低因金属离子存在而带来利奈唑胺降解风险，是当前生产利奈唑胺氯化钠注射液急需解决的问题。

技术实现思路

1、为了减少利奈唑胺氯化钠注射液中杂质b与杂质f含量，同时降低金属离子存在而带来利奈唑胺降解风险，进一步提高利奈唑胺氯化钠注射液的纯度及稳定性。本申请提供一种利奈唑胺氯化钠注射液及其制备方法。

2、第一方面，本申请提供一种利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，采用如下的技术方案：

3、一种利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将无水枸橼酸与氢氧化钠溶解于40-50℃的注射用水中，搅拌循环30-50min，得到第一溶液；

5、向所述第一溶液中加入氯化钠，搅拌溶解，获得第二溶液；

6、向所述第二溶液中加入利奈唑胺，搅拌溶解，获得第三溶液；

7、将第三溶液进行两级过滤、灭菌，获得利奈唑胺氯化钠注射液。

8、本申请提供一种利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，该制备方法首先利用无水枸橼酸与氢氧化钠反应形成枸橼酸钠，然后利用枸橼酸钠与生产系统中的金属离子充分络合使生产系统中的金属离子被枸橼酸钠包裹起来，建立一个无金属离子的环境，有效避免金属离子与利奈唑胺的接触，从而减少金属离子对利奈唑胺的催化降解，降低杂质生成的几率，保证利奈唑胺氯化钠注射液的纯度与药效，提高利奈唑胺氯化钠注射液临床使用时的安全性。此外，枸橼酸与氢氧化钠溶于注射用水后，首先能够形成稳定的ph缓冲体系，使利奈唑胺能够处于稳定的ph溶液中，避免相关技术中原料同时加入导致体系的酸碱度忽高忽低为造成杂质产生的问题。

9、本申请中，当注射用水的温度偏低时，利奈唑胺在水中溶解比较慢，导致生产时间较长，而当注射用水的温度偏高时，利奈唑胺的降解速度会加快，杂质含量会有所升高。因此，本申请通过试验探究发现，将注射用水的温度控制在上述范围内，能够保证利奈唑胺氯化钠注射液中的杂质含量低，利奈唑胺氯化钠注射液的药用安全性高。

10、本申请与相关技术中的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法相比，一方面反应温度低，杂质生成少；二方面原料简单，避免杂质的引入，获得的利奈唑胺氯化钠注射液的安全性高。此外，本申请通过采用两级过滤的方式进行后处理，与相关技术中的活性炭吸附相比，避免了活性炭的使用而造成的杂质的引入、以及活性炭对利奈唑胺的吸附导致利奈唑胺原料的利用率低等问题，有效提高了利奈唑胺氯化钠注射液的纯度；上述两级过滤方式与相关技术中的多级过滤相比，减少了过滤器对利奈唑胺的吸附，提高利奈唑胺原料的利用率。

11、本申请中，杂质b为杂质f为可选地，所述注射用水的温度为45℃，搅拌循环时间为40min。

12、在一些实施方案中，所述注射用水的温度可以为40-45℃或45-50℃。

13、在一个具体的实施方案中，所述注射用水的温度还可以为40℃、45℃或50℃。

14、在一些实施方案中，所述搅拌循环时间可以为30-40℃或40-50℃。

15、在一个具体的实施方案中，所述搅拌循环时间还可以为30℃、40℃或50℃。

16、本申请中，在利奈唑胺氯化钠注射液在生产过程，不可避免的与生产系统中的不锈钢、玻璃制品等接触，有可能引入微量金属离子，本申请通过将注射用水的温度以及搅拌时间控制在上述范围内，既能够保证枸橼酸钠与生产系统中的金属离子充分络合，提高利奈唑胺氯化钠注射液的稳定性，又能节省生产时间、提高生产效率。

17、可选地，所述两级过滤采用的过滤器材质选自高纯钛粉、聚偏二氟乙烯、聚醚砜和聚丙烯中的一种或多种。

18、可选地，所述两级过滤中，一级过滤的孔径为0.2-0.45μm；二级过滤的孔径为0.1-0.2μm。

19、可选地，所述两级过滤中，一级过滤采用的过滤器材质为高纯钛粉，孔径为0.45μm；二级过滤采用的过滤器材质为聚偏二氟乙烯，孔径为0.2μm。

20、可选地，所述灭菌的温度为118-123℃，时间为12-20min。

21、在一个具体的实施方案中，所述灭菌的温度为121℃。

22、在一些实施方案中，所述灭菌时间可以为10-12min、10-15min、10-20min、12-15min、12-20min或15-20min。

23、在一个具体的实施方案中，所述灭菌时间还可以为10min、12min、15min或20min。

24、所述第一溶液中加入氯化钠后的搅拌时间为3-5min；第二溶液中利奈唑胺加入后的搅拌时间为20-40min。

25、可选地，所述第一溶液中加入氯化钠后的搅拌时间为3-5min；第二溶液中利奈唑胺加入后的搅拌时间为20-40min。

26、第二方面，本申请提供一种由上述利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法获得的利奈唑胺氯化钠注射液。

27、可选地，所述利奈唑胺氯化钠注射液包括以下含量的原料：利奈唑胺2mg/ml，氯化钠9.0mg/ml，无水枸橼酸1.92mg/ml，氢氧化钠0.76mg/ml，溶剂为注射用水。

28、综上所述，本申请具有以下有益效果：

29、本申请提供一种利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，该制备方法首先通过控制物料添加顺序以及反应的温度与时间，能够减少利奈唑胺氯化钠注射液中杂质b与杂质f的生成，从而提高利奈唑胺氯化钠注射液的纯度；其次，利用无水枸橼酸与利奈唑胺形成的枸橼酸钠对生产系统中的金属元素进行络合，减少金属离子对利奈唑胺降解的催化作用，有效避免储存过程中利奈唑胺的降解，保证了利奈唑胺氯化钠注射液临床使用时的有效性和安全性。

技术特征：

1.一种利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述注射用水的温度为45℃，搅拌时间为40min。

3.根据权利要求1所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述两级过滤采用的过滤器材质选自高纯钛粉、聚偏二氟乙烯、聚醚砜和聚丙烯中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述两级过滤中，一级过滤的孔径为0.2-0.45μm；二级过滤的孔径为0.1-0.2μm。

5.根据权利要求4所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述两级过滤中，一级过滤采用的过滤器材质为高纯钛粉，孔径为0.45μm；二级过滤采用的过滤器材质为聚偏二氟乙烯，孔径为0.2μm。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌的温度为118-123℃，时间为12-20min。

7.根据权利要求6所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌的温度为121℃，时间为12min。

8.根据权利要求1所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中加入氯化钠后的搅拌时间为3-5min；第二溶液中利奈唑胺加入后的搅拌时间为20-40min。

9.一种利用权利要求1-8中任一项所述的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法获得的利奈唑胺氯化钠注射液。

10.根据权利要求9所述的利奈唑胺氯化钠注射液，其特征在于，所述利奈唑胺氯化钠注射液包括以下含量的原料：利奈唑胺2mg/ml，氯化钠9.0mg/ml，无水枸橼酸1.92 mg/ml，氢氧化钠0.76mg/ml，溶剂为注射用水。

技术总结
本申请涉及制药技术领域，具体公开了一种利奈唑胺氯化钠注射液及其制备方法。本申请提供的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法包括以下步骤：将无水枸橼酸与氢氧化钠溶解于40‑50℃的注射用水中，搅拌循环30‑50min，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入氯化钠，搅拌溶解，获得第二溶液；向所述第二溶液中加入利奈唑胺，搅拌溶解，获得第三溶液；将第三溶液进行两级过滤、灭菌，获得利奈唑胺氯化钠注射液。本申请提供的利奈唑胺氯化钠注射液的制备方法获得的利奈唑胺氯化钠注射液中杂质B与杂质F含量少、降解速度慢，具有很好的纯度与储存稳定性。

技术研发人员：韩锡镇
受保护的技术使用者：华夏生生药业（北京）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7