一种帕立骨化醇注射液及其制备方法与流程

本发明涉及药物组合物领域，尤其涉及一种帕立骨化醇注射液及其制备方法。

背景技术：

1、帕立骨化醇，又名19-去甲-1 ,25-(oh)2-维生素d2或19-去甲-1 ,25-二羟基维生素d2，是一种人工合成的、选择性、第三代生物活性维生素d2类似物，用于预防和治疗v期慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症（shpt）。

2、帕立骨化醇注射液，是一种合成的、选择性、第3代维生素d受体激活制剂。用于预防和治疗与慢性肾病相关的继发性甲状旁腺功能亢进症，具有降低甲状旁腺激素(pth)水平的作用，同时对血钙及血磷水平影响较小。但维生素d2类似物的通常是一类脂溶性化合物，因此将其制备成制剂尤其是注射液时，面临溶解困难的问题。

3、针对帕立骨化醇本身在注射液的水溶液环境中不稳定，容易发生水解、氧化以及金属离子络合变色等降解反应，进而影响注射液质量的问题，现有技术cn106265492a提供了一种含有帕立骨化醇的药物组合物（注射液），通过改变帕立骨化醇在乙醇、丙二醇以及注射水中的加入顺序，有效缓解了帕立骨化醇在注射液中的药物析出问题，并且还能够有效降低pcl-9杂质的生成量。但是简单的水包油体系并不能稳定储存，在实际的使用过程中虽然减少了帕立骨化醇在注射液中的药物析出，但是并未明显降低帕立骨化醇注射液的分层和絮凝现象，并且并未针对py5等杂质进行管理，制剂杂质总量还是会随着储存时间而增高。

4、因此，为了解决上述问题，本技术提供了一种帕立骨化醇注射液及其制备方法。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本技术第一方面提供了一种帕立骨化醇注射液，以质量百分比计，原料包括：帕立骨化醇0.0003~0.0005%，助溶剂1~2%，助剂10~26%，抗氧剂0.05~0.1%，稳定剂0~10%，注射用水补充余量。

2、作为一种优选的方案，所述帕立骨化醇注射液，以质量百分比计，原料包括：帕立骨化醇0.0005%，助溶剂1~2%，助剂10~26%，抗氧剂0.1%，稳定剂3~8%，注射用水补充余量。

3、作为一种优选的方案，所述助溶剂为柠檬酸、葡甲胺、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、酒石酸、乙酸中的至少一种。

4、作为一种优选的方案，所述助溶剂为葡甲胺和羟丙基β-环糊精的组合物。

5、作为一种优选的方案，所述葡甲胺和羟丙基β-环糊精的质量比为3~5:0.5~2。

6、作为一种优选的方案，所述葡甲胺和羟丙基β-环糊精的质量比为3.5~4:1~1.5。

7、作为一种优选的方案，所述葡甲胺和羟丙基β-环糊精的质量比为3.5:1.2。

8、作为一种优选的方案，所述助剂为至少两种平均分子量为200~4000范围内的聚乙二醇的组合物。

9、作为一种优选的方案，所述助剂为聚乙二醇400~800和聚乙二醇2000~4000的组合物。

10、作为一种优选的方案，所述助剂为聚乙二醇800和聚乙二醇2400的组合物。

11、作为一种优选的方案，所述聚乙二醇800和聚乙二醇2400的质量比为3~4：1~2。

12、作为一种优选的方案，所述聚乙二醇800和聚乙二醇2400的质量比为3~4：1~1.5。

13、作为一种优选的方案，所述聚乙二醇800和聚乙二醇2400的质量比为3.5：1。

14、作为一种优选的方案，所述助溶剂与助剂的质量比为1.8~2:18~24。

15、作为一种优选的方案，所述助溶剂与助剂的质量比为1.8~2:18~20。

16、本技术人发现，当仅仅采用乙醇和丙二醇作为帕立骨化醇的助溶剂时，虽然可以通过现有技术cn106265492a方法在原有的zemplar注射液的基础之上有效防止药液的析出，并且通过控制氧量减少pcl-9杂质的含量，从而达到一个良好的储存效果；但是在逐渐的使用过程中，本技术人也发现上述技术方案没有办法有效缓解注射液在一些长期或者特定环境下的分层和絮凝现象，这种现象虽然不会直接析出活性药物，但是在实际的操作过程中不能够安全使用，实际上导致了储存稳定性的降低，并且在对于帕立骨化醇的逐渐发展过程中，其也没办法限制更多杂质的生成速率从而更好的限定杂质总量。而本技术人偶然发现，当采用葡甲胺和羟丙基β-环糊精以及特定聚乙二醇组合物进行联合使用时，能够有效解决上述问题，本技术人认为，当采用上述助剂的联合使用时，虽然其单个助剂的加入仅仅能够保证帕立骨化醇在3~6月内的稳定性，但是当上述组合共同作用时，能够在注射液体系中形成事实上的恒定悬浮体系，不同于简单注射液的水包油体系，本技术体系可以在长时间储存的过程中通过不同油滴相的间隔和排斥作用在体系中长时间保持悬浮态，而并不会以通常水包油体系在长时间储存过程中的形成油相沉淀，进而加速了注射液分层和絮凝作用，进而极大地提高注射液稳定性。

17、作为一种优选的方案，所述助溶剂与助剂的质量比为1.8:19。

18、作为一种优选的方案，所述抗氧剂为维生素e、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种。

19、作为一种优选的方案，所述抗氧剂为亚硫酸钠。

20、作为一种优选的方案，所述稳定剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、乳糖、半乳糖、葡萄糖中的至少一种。

21、作为一种优选的方案，所述稳定剂为山梨醇和甘露醇的组合物。

22、作为一种优选的方案，所述山梨醇和甘露醇的质量比为1~2:1~2。

23、作为一种优选的方案，所述山梨醇和甘露醇的质量比为1.5:1。

24、作为一种优选的方案，所述稳定剂与抗氧剂的质量比为5~8:0.08~0.1。

25、本技术中第二方面提供了一种上述帕立骨化醇注射液的制备方法，制备方法包括以下步骤：s1：取助溶剂和助剂混合，加入助溶剂和助剂总量的0.5wt%活性炭吸附20~50min后，脱炭，加入帕立骨化醇混合均匀；s2：将抗氧剂，稳定剂加入至注射用水混合均匀，得混合液；s3：将s1所得混合物滴加至不断搅拌的混合液中，滴加速率为1~2.5ml/秒，滴加完成后药液经过超滤和除菌过滤，灌装熔封，热压灭菌，检漏后包装即得帕立骨化醇注射液。

26、本技术人偶然发现，采用本技术中上述制备方法中的技术方案，配合本技术中的特定助溶剂体系，能够在注射液中形成多液滴悬浮相，多个油滴能够在注射液中包裹悬浮，并且因为不同液滴间的粘稠度不同，油相之间还会有一定的间隔排斥作用，从而保证悬浮的持续性，进而在体系中保证活性成分间的相互保护作用，进而降低活性药物与反应物之间的接触概率，最终降低在体系中生成相关杂志的几率，降低总杂质的含量。

27、有益效果：

28、1、本技术中提供了一种帕立骨化醇注射液及其制备方法，不仅能够有效保证长时间储存过程中帕立骨化醇有效含量，避免析出，还能有效降低帕立骨化醇注射液的分层和絮凝现象，并且降低多种杂质的生成概率，控制极低的杂质总量。

29、2、本技术中提供了一种帕立骨化醇注射液及其制备方法，其当采用葡甲胺和羟丙基β-环糊精以及特定聚乙二醇组合物进行联合使用时，能够形成事实上的恒定悬浮体系，本体系可以在长时间储存的过程中通过不同油滴相的间隔和排斥作用在体系中长时间保持悬浮态，而并不会以通常水包油体系在长时间储存过程中的形成油相沉淀。

30、3、本技术中提供了一种帕立骨化醇注射液及其制备方法，采用本技术中制备方法中的技术方案，配合本技术中的特定助溶剂体系，能够在注射液中形成多液滴悬浮相，多个油滴能够在注射液中包裹悬浮，并且因为不同液滴间的粘稠度不同，油相之间还会有一定的间隔排斥作用，从而保证悬浮的持续性，进而在体系中保证活性成分间的相互保护作用，进而降低活性药物与反应物之间的接触概率，最终降低在体系中生成相关杂志的几率。

31、4、本技术中提供了一种帕立骨化醇注射液及其制备方法，其制备原料简单易得，配比方案操作简便，且不会对现有的生成设备产生更大的损害，也不用进行设备的改造，极大地降低了其进一步研发以及制备的时间和资金成本。

32、5、本技术中提供了一种帕立骨化醇注射液及其制备方法，其相比于现有常用的zemplar注射液更加注重多种杂质的含量，且在保证活性药物不轻易析出的基础之上，降低了体系液本身的失活现象，进而更进一步保证了注射液在使用和储存过程中的可靠性。