一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物组合物领域，尤其涉及一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法。

背景技术：

1、继发性甲状旁腺功能亢进症（shpt）是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低和血磷过高，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。本症多见于维生素d缺乏症、严重肾功能不全、骨软化症、妊娠或哺乳妇女。

2、帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素d类似物，分子式是c27h44o3，是雅培公司研发的一种维生素d类似物，同骨化三醇一样通过结合维生素d受体（vdr)而发挥相应的生理效应，用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进（shpt）。它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇。

3、帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对氧气较为敏感。目前市场上帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种剂型，剂型比较单一，患者选择余地较少。而且注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂普遍存在稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效。

4、因此，为了解决上述问题，本技术制备一种具有长期贮存且崩解稳定的帕立骨化醇药物组合物，并同时给出其制备方法。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明第一方面提供了一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物，所述组合物，以质量份计，原料包括：帕立骨化醇0.001~0.003份，包合助剂0.01~0.5份，糖醇类化合物1~10份，胶体5~50份，润滑剂1~3份，崩解剂5~15份，填充剂10~30份，表面活性剂1~15份。

2、作为一种优选的方案，所述包合助剂为γ-环糊精、羧甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、聚乙烯醇中的至少一种。

3、作为一种优选的方案，所述包合助剂为γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。

4、作为一种优选的方案，所述γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的质量比为（0.2~1）：（1~2）。

5、作为一种优选的方案，所述γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的质量比为（0.5~1）：（1.5~2）。

6、作为一种优选的方案，所述γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1：2。

7、本技术中，通过采用γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的组合作为包衣助剂能够有效提高帕立骨化醇在冻干碎粒中的包裹状态，并且最终提高了药物组合物的长期贮存稳定性以及崩解性能。本技术人认为，γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的共同作用，能够在包裹帕立骨化醇的时候形成相容性较佳的两相液滴，但是两相液滴也不会完全融合，从而在这种动态平衡下形成良好的分散效果，能够在制备冻干以及组合物中始终保持良好的固定分散位置，减少了其相位移效果，从而在长期的储存过程中保证其优异的稳定性，避免了帕立骨化醇自身的降解和分离。

8、作为一种优选的方案，所述包合助剂与表面活性剂的质量比为（0.1~0.4）：（1~3）。

9、作为一种优选的方案，所述包合助剂与表面活性剂的质量比为（0.2~0.3）：（1.5~2）。

10、作为一种优选的方案，所述包合助剂与表面活性剂的质量比为0.25：2。

11、作为一种优选的方案，所述糖醇类化合物的平均细度为2000~4000目。

12、作为一种优选的方案，所述糖醇类化合物的平均细度为2500~3000目。

13、作为一种优选的方案，所述糖醇类化合物的平均细度为2500目。

14、作为一种优选的方案，所述糖醇类化合物为甘露醇。

15、作为一种优选的方案，所述润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂酸钠。

16、作为一种优选的方案，所述润滑剂为硬脂酸镁。

17、作为一种优选的方案，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉、羧丙基纤维素、微晶纤维素中的至少一种。

18、作为一种优选的方案，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。

19、作为一种优选的方案，所述交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的质量比为（1~2）：（1~2）。

20、作为一种优选的方案，所述交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的质量比为1：1。

21、作为一种优选的方案，所述帕立骨化醇与包合助剂的质量比为0.002：（0.15~0.4）。

22、作为一种优选的方案，所述帕立骨化醇与包合助剂的质量比为0.002：0.2~0.3。

23、作为一种优选的方案，所述填充剂为糊精、乳糖、微晶纤维素、淀粉中的至少一种。

24、作为一种优选的方案，所述填充剂与崩解剂的质量比为（12~25）：（8~10）。

25、作为一种优选的方案，所述填充剂至少包括微晶纤维素和淀粉；所述微晶纤维素和淀粉的质量比为（1~3）：（1~3）。

26、作为一种优选的方案，所述填充剂为微晶纤维素和淀粉；所述微晶纤维素和淀粉的质量比为1.5：1。

27、作为一种优选的方案，所述胶体为明胶、桃胶、亚麻籽胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔豆胶、魔芋胶中的至少一种。

28、作为一种优选的方案，所述胶体为阿拉伯胶。

29、作为一种优选的方案，所述胶体的平均分子量为200000~400000。

30、作为一种优选的方案，所述表面活性剂为非离子表面活性剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。

31、本技术中，通过采用非离子表面活性剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精复配，能够有效提高长期贮存后的药物组合物的崩解性能。本技术人认为，当采用非离子表面活性剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精复配且包合助剂与表面活性剂的质量比为0.25：2时，能够在协同增强磺丁基醚-β-环糊和γ-环糊精的分子溶解性同时，极大地平衡了两相液滴在体系中的相容程度，从而帮助实现液体两相的动态平衡，进而在制备冻干时就已经明确的在冻干粒子中形成分散且局部团聚的包裹态，从而能够保证在崩解的过程中有能够有效按照分子链的排列方向进行崩解，进而在长期的储存过程中具有优异的崩解性能。

32、本发明第二方面提供了一种上述长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物的制备方法，制备方法包括以下步骤：s1:取包合助剂，帕立骨化醇以及表面活性剂依次加入至纯水中，搅拌至溶液均匀；s2：取糖醇类化合物加入上述溶液，冷冻干燥制得冻干；s3：将冻干粉碎至300~400目，加入剩余原料，搅拌至均匀得混合物；s4：将混合物置干法制粒机内制粒，之后加入至真空干燥箱干燥完全，最后加入压片机压片并再次真空干燥箱干燥完全，即得。

33、作为一种优选的方案，所述步骤s2中的冷冻干燥，预冻条件为-25~-35℃，50~100pa，之后-15~-20℃下抽真空，80~100 pa、10~25℃下干燥制得。

34、作为一种优选的方案，所述步骤s2中的冷冻干燥，预冻条件为-30℃，80pa，之后-20℃下抽真空，85 pa、20℃下干燥制得。

35、有益效果：

36、1、本技术中提供了一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法，具有优异的长期储存稳定性，在长时间内都能有效保证活性药物成分的含量，并且崩解性能稳定，在长时间贮存过后依旧能够稳定快速崩解。

37、2、本技术中提供了一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法，其制备方法简便，原料简单易得，不涉及到复杂的化学反应，且无需进行设备的进一步改进从而能够保证组合物在规模化生产时候的成本问题和设备更新问题。

38、3、本技术中提供了一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法，通过采用γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的组合作为包衣助剂能够有效提高帕立骨化醇在冻干碎粒中的包裹状态，并且最终提高了药物组合物的长期贮存稳定性以及崩解性能，γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的共同作用，能够在包裹帕立骨化醇的时候形成相容性较佳的两相液滴，但是两相液滴也不会完全融合，从而在这种动态平衡下形成良好的分散效果，能够在制备冻干以及组合物中始终保持良好的固定分散位置。

39、4、本技术中提供了一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法，当采用非离子表面活性剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与γ-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精复配且包合助剂与表面活性剂的质量比为0.25：2时，能够在协同增强磺丁基醚-β-环糊和γ-环糊精的分子溶解性同时，极大地平衡了两相液滴在体系中的相容程度，从而帮助实现液体两相的动态平衡，进而在制备冻干时就已经明确的在冻干粒子中形成分散且局部团聚的包裹态，从而能够保证在崩解的过程中有能够有效按照分子链的排列方向进行崩解。

40、5、本技术中提供了一种长期贮存崩解稳定帕立骨化醇组合物及其制备方法，解决了现有技术中注射剂给药不方便，使用受限制；软胶囊剂普遍存在稳定性不好，长期贮存易吸潮影响崩解和含量，进而影响生物利用度及疗效的问题，提供了一种片剂型含帕立骨化醇组合物。