一种含依伏卡塞和钙补充剂的组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含依伏卡塞和钙补充剂的组合物及其制备方法。

背景技术：

1、继发性甲状旁腺功能亢进症是慢性肾脏病(ckd)常见的并发症之一，主要是由于慢性肾脏病发展过程中维生素d激活受损，使血钙减少，进而导致的甲状旁腺激素(pth)过量分泌。

2、依伏卡塞，是一种芳基烷基胺化合物的新型car激动剂，化学名为(4-{(3s)-3[(1r)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基)苯基)乙酸；依伏卡塞的溶解特性：微溶于二甲基甲酰胺，难溶于乙腈和乙醇(99.5)，几乎不溶于水；化学结构如下。依伏卡塞作用于甲状旁腺细胞表面的ca受体，抑制pth(甲状旁腺激素)分泌，降低血液中pth的浓度，进而缓解症状。此外，依伏卡塞还能调节pth的生物合成和甲状旁腺细胞增殖，控制pth的生成。比现有药物西那卡塞安全性更好，药物相互作用更少。

3、

4、但依伏卡塞在治疗过程中存在高达16.2％的低钙血症这一副作用。低钙血症的临床表现为肌肉痉挛、手足抽搐、喉鸣与惊厥，严重时可导致喉、气管痉挛、癫痫发作甚至呼吸暂停，有危及生命的危险。

5、专利文献cn108135883a公开了含有芳基烷基胺化合物的药物组合物，该药物组合物主要为口服固体制剂，可作为甲状旁腺功能亢进症等的预防或治疗药，具有较好的稳定性。专利文献cn113069419a公开了一种依伏卡塞药物组合物及其制备方法，其实际为含有伊伏卡塞的注射液，通过添加适宜的药物辅料来提高依伏卡塞的溶解度和稳定性。但上述专利文献均未考虑到依伏卡塞在治疗过程中的副作用，无法避免依伏卡塞在治疗过程中存在高达16.2％的低钙血症这一副作用。

6、因此，如何在发挥依伏卡塞疗效的同时减小或避免低钙血症副作用的发生，在实际临床应用中具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供一种含依伏卡塞和钙补充剂的组合物及其制备方法。目前现有技术中没有针对依伏卡塞可引起低钙血症副作用的改进，本发明通过将依伏卡塞与钙补充剂合用以解决低钙血症问题。本发明组合物在发挥依伏卡塞疗效的同时，可有效的提高钙的吸收，能够有效解决因服用依伏卡塞导致的低钙血症。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种含依伏卡塞和钙补充剂的组合物，包括如下重量份的原料制备得到：依伏卡塞1～2份、钙补充剂100～600份、水不溶性高分子成膜材料0.001～0.05份、致孔剂0.002～0.02份，填充剂20～100份，崩解剂5～30份，润滑剂2～6份。

4、根据本发明优选的，所述含依伏卡塞和钙补充剂的组合物包括如下重量份的原料制备得到：依伏卡塞2份、钙补充剂110～500份、水不溶性高分子成膜材料0.001～0.02份、致孔剂0.002～0.008份，填充剂30～80份，崩解剂6.5～25份，润滑剂2.5～5.5份。

5、优选的，所述含依伏卡塞和钙补充剂的组合物包括如下重量份的原料制备得到：依伏卡塞2份、钙补充剂116～500份、水不溶性高分子成膜材料0.001～0.005份、致孔剂0.002～0.01份，填充剂32.5～76份，崩解剂6.5～24份，润滑剂2.6～5.2份。

6、根据本发明优选的，水不溶性高分子成膜材料和致孔剂的质量比为1:2。

7、根据本发明优选的，钙补充剂选自磷酸氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙、醋酸钙或果糖硼酸钙中的一种或两种以上的组合。

8、根据本发明优选的，水不溶性高分子成膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素或羟乙纤维素中的一种或两种以上的组合。

9、根据本发明优选的，致孔剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或聚乙烯醇的一种或两种以上的组合。

10、根据本发明优选的，填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉或无水乳糖中的一种或两种以上的组合。

11、根据本发明优选的，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上的组合。

12、根据本发明优选的，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的组合。

13、上述含依伏卡塞和钙补充剂的组合物的制备方法，包括步骤：

14、(1)将致孔剂溶于溶剂中，然后加入水不溶性高分子成膜材料，充分分散得到包衣液；

15、(2)采用包衣液对依伏卡塞进行喷雾制粒得到依伏卡塞颗粒；

16、(3)将依伏卡塞颗粒与钙补充剂、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，然后压片得到含依伏卡塞和钙补充剂的组合物。

17、根据本发明优选的，步骤(1)中，溶剂为乙醇和水的混合液；其中，乙醇和水的质量比为1:4-5。

18、根据本发明优选的，步骤(1)中，致孔剂和溶剂的质量比为0.03-0.2:1。

19、根据本发明优选的，步骤(2)中，喷雾制粒是在流化床中进行，进风温度50℃～70℃、风机风量700m3/h～900m3/h、喷液速度25％～40％、雾化压力0.5bar～2.0bar。

20、根据本发明优选的，步骤(2)中，依伏卡塞颗粒的包衣增重在0.05％～0.25％之间，优选0.05％～0.2％之间。

21、本发明的技术特点及有益效果如下：

22、1、目前现有技术中没有针对依伏卡塞可引起低钙血症副作用的改进，本发明通过将依伏卡塞与钙补充剂合用以解决低钙血症问题。本发明利用粉末包衣技术，通过控制依伏卡塞的释放，在发挥依伏卡塞疗效的同时，可有效的提高钙的吸收，从而有效解决因服用依伏卡塞导致的低钙血症。本发明所选的钙补充剂为常规的钙剂，进入人体后可迅速被吸收利用，选用特定种类的水不溶性高分子成膜材料在优选的包衣增重范围内可使依伏卡塞定量释放，在不影响依伏卡塞作用的前提，可促进钙剂的吸收，有效降低因依伏卡塞引起的副作用。

23、2、本发明选用特定种类的水不溶性高分子成膜材料，对依伏卡塞进行粉末包衣，结合使用优选的包衣增重可使依伏卡塞缓慢释放，促进钙剂的吸收。本发明包衣增重比例需要适宜，如包衣增重过高，依伏卡塞释放太慢，影响依伏卡塞的体内的吸收。

24、3、本发明采用将特定种类的水不溶性高分子成膜材料混悬在可溶性致孔剂中对依伏卡塞进行粉末包衣，加入顺序为先将致孔剂配成澄清透明一定浓度的乙醇水溶液后加入水不溶性高分子成膜材料配制成均匀的混悬液进行包衣，上述原料的加入顺序利于获得均匀的混悬液，从而利于包衣，利于本发明效果的实现。

25、4、本发明水不溶性高分子成膜材料和致孔剂的比例需要适宜，合适的比例利于配制混悬均匀的包衣液，利于依伏卡塞达到缓慢释放的效果，利于促进钙剂的吸收从而达到降低副作用的目的；如水不溶性高分子成膜材料比例过高会阻碍依伏卡塞的释放，致孔剂比例过高依伏卡塞释放迅速，达不到缓释释放的目的。

26、5、本发明钙补充剂的种类、用量，以及填充剂、崩解剂、润滑剂的种类、用量等均对所得组合物的依伏卡塞溶出率以及钙的吸收等具有影响；本发明原料组成结合特定的制备方法作为一个整体，共同作用才能实现本发明优异效果，任何原料或者条件的改变，将实现不了本发明优异效果。