中链脂质修饰的磁共振成像造影剂及其制备方法和应用

本发明涉及磁共振分子探针、临床分子影像领域，具体涉及脂质修饰的钆类小分子磁共振成像造影剂。

背景技术：

1、磁共振成像(mri)是一种广泛应用于医学诊断的影像学技术。尽管mri提供了非侵入性的解剖细节获取，但由于其灵敏度较低，通常需要使用造影剂才能获得更清晰的图像。在临床上，钆基造影剂是磁共振成像的主要造影剂。钆基造影剂能够增强富集区域的亮度，以便更好的确认和识别软组织，如实体肿瘤。然而，在大部分实体肿瘤诊断过程中，钆基造影剂在肿瘤组织和周围组织之间的积累差异有限，对比度较小。这导致很多mri诊断难以对肿瘤组织进行区分或清晰描绘的肿瘤边界。

2、肿瘤初期通常伴随着众多的新生微血管，小分子药物通过被动扩散作用穿过微血管内皮细胞屏障到达肿瘤实质。许多抗肿瘤药物由于渗透性不佳限制其体内的药代动力学和疗效。同样，用于mri诊断的钆基小分子造影剂需要有效渗透过血管内皮细胞，并保留在肿瘤内部以提高其造影对比度。亲水性分子难以通过微血管内皮细胞屏障，而疏水性小分子易于与细胞膜表面的磷脂相互作用，进而跨过内皮细胞到达肿瘤实质。因此，一些具有细胞膜锚定的脂质基团，如烷基链和胆固醇的脂质修饰引起了人们的关注，并已应用于寡核苷酸的递送。

3、最近，一项研究报道了中等长度脂质修饰的荧光小分子能显著提高小分子的细胞渗透性和生物活性(jacs,2022,144,18532)。相比于短链或长链脂质修饰，中链脂质修饰的小分子在与细胞膜结合的亲和性、跨膜移位自由能以及减少溶液内聚集之间取得了良好的平衡。此外，胆固醇是构成细胞膜主要非极性脂质，其为末端具有8个碳原子饱和支链的分子。最近的研究显示，胆固醇分子在脂质多层中具有较高的界面迁移能力，这表明胆固醇可能在内皮细胞的脂质双层具有较强的渗透性(nature 2023,618,733)。基于这些发现，预期经中链脂质修饰的钆基造影剂能够增强它们的跨血管肿瘤渗透能力，增加在肿瘤中的富集，从而提高它们在磁共振成像肿瘤诊断的作用。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是将中链脂质修饰到钆基造影剂gd-dota、gd-dtpa上，以增强造影剂与细胞膜的相互作用，进而提高造影剂在血管渗透性和肿瘤富集方面的表现，从而实现比目前普遍使用的商用造影剂更高的对比度、更准确的实体肿瘤诊断以及更清晰的肿瘤边界描绘。

2、为了实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种中链脂质修饰的磁共振成像造影剂，其中，所述成像造影剂具有选自式(i)或式(ii)的结构，

3、

4、其中，r1各自独立地为cnh2n+1直链或支链烷基，且6≤n≤12。

5、通过选用具有中等长度碳链来修饰1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆(gd-dota)或二乙三胺五乙酸钆(gd-dtpa)，使其在保持其良好水溶性的同时，增强其疏水性能。因此，这些修饰后的分子具有更好的血管渗透性，可以增加其在肿瘤组织中的富集，使获得的影像对比度更高、边界更加清晰；且由于其在肿瘤组织中停留时间更长，可以增加磁共振扫描时间以描绘肿瘤细节；同时获得的磁共振成像造影剂具有较低的细胞毒性，生物相容性良好。

6、在一些优选实施方式中，6≤n≤10。

7、本发明的第二方面提供了一种制备如本发明第一方面所述的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂的方法，包括以下步骤：

8、1)将三叔丁基1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸或其衍生物、或者二乙三胺五乙酸二酐与r1-nh2反应，其中r1为cnh2n+1直链或支链烷基，且6≤n≤12，获得中间物x1；

9、2)任选地，将步骤1)获得的中间物x1脱酯基保护基，获得中间物x2；

10、3)将中间物x1或x2与钆化合物反应，获得中链脂质修饰的磁共振成像造影剂。

11、通过上述方法得到的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂步骤较为简单，易于操作，能够实现大规模的制备。

12、在一些优选实施方式中，钆化合物为氯化钆或醋酸钆。

13、本发明的第三方面提供了根据本发明第一方面的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂在磁共振成像中的应用。

14、本发明的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂在小鼠肿瘤模型中实现了磁共振成像的肿瘤组织与周围组织具有较高对比度，实现更准确地实体肿瘤诊断以及清晰的肿瘤边界描绘。此外，本发明的造影剂具有较低的细胞毒性，在活体肿瘤诊断中具有重要的应用价值。

技术特征：

1.一种中链脂质修饰的磁共振成像造影剂，其中，所述成像造影剂具有选自式(i)或式(ii)的结构，

2.根据权利要求1所述的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂，其中6≤n≤10。

3.一种制备如权利要求1或2所述的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂的方法，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述钆化合物为氯化钆或醋酸钆。

5.根据权利要求1或2所述的中链脂质修饰的磁共振成像造影剂在磁共振成像中的应用。

技术总结
本发明公开了一种中链脂质修饰的磁共振成像造影剂，其具有选自式(I)或式(II)的结构，其中，R<subgt;1</subgt;各自独立地为C<subgt;n</subgt;H<subgt;2n+1</subgt;直链或支链烷基，且6≤n≤12。同时公开了这种磁共振成像造影剂的制备方法及其在磁共振成像中的应用。该中链脂质修饰的磁共振成像造影剂具有良好的生物相容性，显著地提高成像对比度。

技术研发人员：郑新威,沈家月,王忠聿
受保护的技术使用者：中国科学院合肥物质科学研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16