一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法和应用

本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法和应用。

背景技术：

1、莪术油是一种从莪术中分离提取出来，由多种化合物混合而成的油性物质。其化学成分包含莪术醇、莪术二酮、榄香烯、莪术烯醇、异莪术烯醇、去氢莪术二酮、蓬莪二醇、莪术烯酮、甜没药姜黄醇、莪术烯等，多达几十种。莪术油有广泛的抗肿瘤作用，主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、直接破坏肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞转移与侵袭、抑制肿瘤血管生成、增强化疗药物敏感性、逆转耐药、调节免疫等，对卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、直肠癌、肝癌等均有效。

2、肝动脉化疗栓塞（tace）是中晚期肝癌的首选治疗方法，这种方法是经股动脉插管，选择性插入肝癌的供血动脉，进行栓塞及灌注化疗药物，栓塞主要的肿瘤血管，以阻断肿瘤血供，使肿瘤缺血坏死，并灌注化疗药物以杀死肿瘤细胞，适用于富血供的肝癌。tace的优点是创伤小、副反应轻、可以反复多次治疗、提高生存质量，延长生命，是治疗肿瘤的有效手段。

3、载药微球是一种新型的栓塞剂，可以负载药物，在栓塞为肿瘤提供营养的血管的同时，也可释放杀伤肿瘤细胞的化学药物，从而起到双重抗肿瘤作用。目前，关于莪术油栓塞微球的研究多为莪术油明胶微球，通常采用乳化交联法制备，制备过程复杂，且制备的微球大小不均匀，力学性能差。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法和应用。本发明提供的制备方法操作简单，所得微球大小均匀，力学性能好，且载药率高。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：

4、将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中，得到氧化再生纤维素溶液；将海藻酸钠和明胶溶于水中，得到海藻酸钠明胶溶液；将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合，得到壳层溶液；

5、将莪术油作为核芯溶液；采用同轴静电喷雾法将所述壳层溶液和核芯溶液喷入接收液中，得到莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球；所述接收液为金属盐溶液；所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐。

6、优选的，所述氧化再生纤维素溶液中，氧化再生纤维素、氢氧化钠、尿素和水的质量比为（1~5）：（1~5）：（4~10）：（30~60）。

7、优选的，所述海藻酸钠明胶溶液中，海藻酸钠的浓度为0.5~5wt%，明胶的浓度为0.1~3wt%。

8、优选的，所述海藻酸钠明胶溶液中还加入氯化钠，所述海藻酸钠明胶溶液中氯化钠的浓度为0.1~2wt%。

9、优选的，所述氧化再生纤维素溶液与海藻酸钠明胶溶液的体积比（1~5）:（1~5）。

10、优选的，所述二价金属盐为钙盐、钡盐、锶盐、锌盐和铜盐中的一种或多种；所述三价金属盐为三价铁盐和铝盐中的一种或多种。

11、优选的，所述同轴静电喷雾的操作条件包括：壳层溶液推注速度为0.1~1 mm/min，核芯溶液推注速度为0.1~1 mm/min，电压为10~20 v，接收距离为2~8 cm。

12、本发明还提供了上述方案所述制备方法制备得到的莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球；所述莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球具有核壳结构，核芯为莪术油，壳层成分包括明胶、海藻酸盐和氧化再生纤维素；所述海藻酸盐为海藻酸的二价或三价金属盐。

13、本发明还提供了上述方案所述的莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球在制备肝动脉化疗栓塞剂中的应用。

14、本发明提供了一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中，得到氧化再生纤维素溶液；将海藻酸钠和明胶溶于水中，得到海藻酸钠明胶溶液；将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合，得到壳层溶液；将莪术油作为核芯溶液；采用同轴静电喷雾法将所述壳层溶液和核芯溶液喷入接收液中，得到莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球；所述接收液为金属盐溶液；所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐。本发明采用同轴静电喷雾法制备莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球，能够将莪术油完好的包裹在壳层材料中，操作简单，所得微球粒径均匀。

15、并且，本发明制备的莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球具有明显的核壳结构，大小均一，球形度良好，能够有效掩盖莪术油的刺激性气味，提高莪术油稳定性，还能实现在肿瘤血管的定向栓塞，提高莪术油在肿瘤部位的浓度，减少莪术油在正常组织内的浓度，降低毒副作用，起到靶向治疗效果，而且核壳结构的微球具有缓释作用，生物利用度高；莪术油中含有莪术醇、β-榄香烯、莪术酮等抗肿瘤活性成分，对肿瘤起到有效治疗作用。

16、本发明还在壳层中加入氧化再生纤维素，氧化再生纤维素能够在微球壳层中形成交联网络，从而提高微球的力学性能，有效抵抗微球的挤压变形，避免在体内发生破碎，使莪术油在肿瘤血管部位牢固栓塞。

17、综上所述，本发明提供的制备方法步骤简单，成本低，并且所得微球力学性能好，粒径均匀，能够保护莪术油，掩盖莪术油的难闻气味，还具有缓释作用，在肝动脉化疗栓塞领域具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化再生纤维素溶液中，氧化再生纤维素、氢氧化钠、尿素和水的质量比为（1~5）：（1~5）：（4~10）：（30~60）。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠明胶溶液中，海藻酸钠的浓度为0.5~5wt%，明胶的浓度为0.1~3wt%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠明胶溶液中还加入氯化钠，所述海藻酸钠明胶溶液中氯化钠的浓度为0.1~2wt%。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化再生纤维素溶液与海藻酸钠明胶溶液的体积比（1~5）:（1~5）。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二价金属盐为钙盐、钡盐、锶盐、锌盐和铜盐中的一种或多种；所述三价金属盐为三价铁盐和铝盐中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电喷雾的操作条件包括：壳层溶液推注速度为0.1~1 mm/min，核芯溶液推注速度为0.1~1 mm/min，电压为10~20 v，接收距离为2~8 cm。

8.权利要求1~7任意一项所述制备方法制备得到的莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球，其特征在于，所述莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球具有核壳结构，核芯为莪术油，壳层成分包括明胶、海藻酸盐和氧化再生纤维素；所述海藻酸盐为海藻酸的二价或三价金属盐。

9.权利要求8所述的莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球在制备肝动脉化疗栓塞剂中的应用。

技术总结
本发明涉及药物制剂技术领域，提供了一种莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法和应用。本发明以莪术油为核芯溶液，氧化再生纤维素、海藻酸钠和明胶的混合溶液为壳层溶液，采用二价或三价金属盐溶液为接收液，通过同轴静电喷雾法制备得到莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球。本发明制备的莪术油/氧化再生纤维素栓塞微球具有明显的核壳结构，大小均一，球形度良好，能够有效掩盖莪术油的刺激性气味，提高莪术油稳定性，实现在肿瘤血管的定向栓塞，降低毒副作用；并且，本发明制备的栓塞微球力学性能好，有效抵抗微球的挤压变形，避免在体内发生破碎，使莪术油在肿瘤血管部位牢固栓塞。

技术研发人员：张维芬,曹大栋,张竞竞,张德蒙,张希全,蹇兆成,刘峰
受保护的技术使用者：山东第二医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17