作为消炎和镇痛药的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物的制作方法

专利名称:作为消炎和镇痛药的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物的制作方法
危害人口的3-4%的风湿性关节炎的特征是关节炎症和疼痛。然而风湿性关节炎的病理起因尚不完全清楚，甾体激素和非甾体消炎药都已用来缓解此病的症状。本发明的化合物是与后者非甾体消炎药有关的。
根据本发明，现已发现一组可用作镇痛和消炎药新的羟吲哚类化合物。特别是本发明的具有下述结构(式1)的新化合物
及其药物可接受的碱性盐，其中X是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷基、硝基、三氟甲基、2-4个碳原子的酰基、苯甲酰基或噻吩甲酰基;
Y是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者1-4个碳原子的烷硫基;
X和y当联在一起时，是4，5-、5，6-、或6，7-亚甲二氧基;
A是NH-R2、R3或NH-CO-R3;
R1和R2各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基或甲基杂环基。这里所说的杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及异噁唑基，或结构如下的基团
其中W是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、2-4个碳原子的酰基、三氟甲基或者3-6个碳原子的环烷基。而Z是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者1-4个碳原子的烷硫基;和R3是1-6个碳原子的烷基或苯基。
本发明的较好的一些化合物是那些化合物，其中R1是
其中W是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、酰基或者3-6个碳原子的环烷基;Z是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基;A是NH2或CH3。在这较好的一些中，最好的化合物是(ⅰ)X和y都是氢的;(ⅱ)X是5-氯和y是氢的;和(ⅲ)X是5-氯和y是6-氟的。
式1的本发明的化合物在哺乳类生物里可用于治疗炎症也可用作镇痛药。
此外，本发明还包括一些药物组合物，此组合物由一个药物上可用的载体和一个式1的化合物组成，其中药物上可用的载体和所说的式1的化合物的重量比范围是1∶4到20∶1。
用于制备本发明的新化合物的方法之一包括一个合适的羟吲哚衍生物和一个必要的异氰酸酯之间的反应如下
其中R1、A、X和y如前所规定。
这个生成本发明的产物的反应是在反应惰性的溶剂中进行的。较好的溶剂是极性的、对质子惰性的溶剂，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜。而且此反应最好是在碱的存在下进行。这些碱包括碱金属和碱土金属氢化物或有机叔胺，较好的碱是三乙胺。
实际上，异氰酸酯是加到合适溶剂中的羟吲哚衍生物和碱中。用约一个摩尔当量的异氰酸酯和两个摩尔当量的碱较好，用20%过量的异氰酸酯和140%的碱可以得到最好的结果。最好是反应物在冷的情况下(一般是-5-0℃)反应的混合物在此温度下搅拌1-4小时。此反应可以温热至室温，在此情况下反应在30-60分钟内完成。
在反应完成后可以加到水中，用酸(如盐酸)酸化至pH2-5，或者反应混合物直接加入到1N盐酸溶液中。
滤出的产物可用一种或多种合适的溶剂重结晶或层析法纯制。
制备本发明的新化合物的第二个反应包括合适的胺和羟吲哚之间的反应如下
其中R1、A、X和y如前所规定，R是1-4个碳原子的烷基。
这个生成本发明产物的反应也是在反应惰性的溶剂中进行。较好的溶剂是对质子惰性的芳香族溶剂，如苯、甲苯或二甲苯。
实际上，反应物等在合适的溶剂中合併，加热到溶剂的回流温度。最好在进行这氨解反应时，最少要用等摩尔量的胺，然而100%摩尔过量的胺是最好的，在反应回流冷凝器上装上带有分子筛的索格利特器(Soxhlet)，以帮助除去反应中生成的付产物醇。在溶剂的回流温度下，反应一般在1-12小时内完成。
通过冷却反应混合物和过滤产物或将反应混合物加入到酸化了的水溶液，然后过滤产物的提取液和蒸除溶剂，可以分离出产物。
可以用重结晶或层析法进行纯制。
此方法所用的起始反应物羟吲哚对技术上熟悉的人可用已知的方法和本文所述的方法制备。必需的异氰酸酯可是商用的或用技术上熟知的标准的方法制备，例如，Zook和Wagner合成有机化学JohnWiley和Sons，Inc，Newyork，1956.640页。
已经注意到，许多非甾体消炎药的共同特点是其酸性性质。本发明的每个羟吲哚碳酰胺化合物也有这种特性，并且是有效的质子源。
本发明的化合物的药物上可接受的盐类也是治疗药物，其中所说的盐的较好的阳离子包括铵离子、钠离子和钾离子。这些提到的化合物的药物上可接受的盐可用通常的方法制备。例如将此酸加入到含有等当量药物上可接受的碱的水溶液中，此碱包含有上述中较好的一种阳离子。然后浓缩生成的混合物，得到所要的产物。碱类可从氢氧化物、氧化物或碳酸盐中选。
这里所说的化合物的3-烯醇醚和酰基酯前体药物也是本发明的重要部分。这些前体药物有轻微的胃肠道副作用，在胃肠道内分解成母体化合物。
如前所述，本发明的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物及其药物上可接受的盐可用作消炎药。这些化合物的价值在可减轻风湿性关节炎的肿胀和炎症的症状以及用消炎药物治疗时反应的有关症状。或者作为单独的治疗药物，或者作为治疗药物的混合物，它们可以单独给药，但通常与一个药物载体一起给药。载体是根据所选的给药途径和标准的药物上实施来选择的。例如，它们可以用含有淀粉、乳糖或某种粘土等赋形剂等的片剂或胶囊剂的形式口服给药。它们可以用有效成分与乳化剂和/或悬浮剂合用的配剂或口服悬浮剂的形式口服给药。它们也可以胃肠道外注射，为了这样用药，它们及其合适的衍生物可以制成无菌水溶液的形式。此水溶液应适当地是缓冲的，必要时还应含有其他溶质，如盐或葡萄糖，以使它们是等渗的。药物上可接受的载体对化合物的重量比可以是1∶4到20∶1。
降低关节炎患者的炎症或肿胀所要求的剂量取决于症状的性质和程度。一般来说，起初要用小剂量，逐渐增加剂量直至定出适宜的水平。一般应能发现，口服混合物给药，要求较大量的活性成分而产生同样水平，胃肠道外给药要求较少量。通常每公斤体重约1.0-30毫克活性成分，一次或多次剂量单位口服给药，将有效地缓解炎症和肿症。胃肠道外给药要求每公斤体重约0.5-20毫克活性成分可达到同样的水平。
检测和比较化合物的消炎活性的标准方法，是由C.A.Winter等人在Proc.Soc.Exp.Biol.第Ⅲ卷544页(1962)中所述及的角叉藻胶鼠足水肿试验。
除用作消炎药外，本发明的化合物也可用于治疗气喘、支气管炎和牛皮癣;它们也可用作镇痛药。
提供下述例子只是为了进一步说明。
实例11-氨基甲酰羟吲哚-3-N-(2，4-二氯苯)碳酰胺向冷至0-5℃的1.0克(0.0057摩尔)1-氨基甲酰羟吲哚和1.9毫升(0.0136摩尔)三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.28克(0.0068摩尔)异氰酸2，4-二氯苯酯。生成的反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。向生成的反应混合物中加入300毫升1N盐酸，搅拌此混合物20分钟。过滤、干燥，在乙腈中重结晶，得到50毫克产物，熔点227℃分解。
对C16H11O3Cl2分析计算值C，52.8;H，3.0;N，11.5。
实验值C，52.5;H，3.0;N，11.5。
浓缩重结晶母液，得到240毫克产物，熔点226-227℃分解。
实例21-氨基甲酰羟吲哚-3-N-(2-噻吩基)-碳酰胺按照实例1的方法，用850毫克(0.0068摩尔)异氰酸2-噻吩酯处理1.0克(0.0057摩尔)1-氨基甲酰羟吲哚和1.9毫升(0.0136摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液。反应混合物在5℃下搅拌3小时。将反应混合物加入到300毫升1N盐酸中，过滤生成的固体，干燥，在乙腈中重结晶，熔点210℃分解。少量样品还经二甲亚砜-水重结晶。
对C14H11O3N3S分析计算值C，55.8;H，3.7;N，14.0实验值C，55.8;H，3.7;N，14.0实例31-氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-N-(异丙基)-碳酰胺向冷至5℃的在15毫升二甲基甲酰胺中的1.0克(0.00475摩尔)1-氨基甲酰-5-氯羟吲哚和1.5毫升(0.0104摩尔)三乙胺的溶液中加入0.5毫升(0.0052摩尔)异氰酸异丙基酯。生成的反应混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(120毫升)，然后加入20毫升1N盐酸，混合物搅拌20分钟。过滤产物，用水洗涤，悬浮在100毫升0.05N氯化氢甲醇中。将此混合物加热至沸腾，加入足够量的乙腈使之刚刚能将固体溶解。此溶液在室温下冷却过夜。过滤产物、在乙腈中重结晶，得到350毫克产物，熔点223℃分解。
对C13H14O3N3Cl分析计算值C，52.8;H，4.8;N，14.2。
实验值C，52.8;H，4.8;N，14.0。
实例41-氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-N-(2.4-二氯苯基)碳酰胺向1.0克(0.0047摩尔)1-氨基甲酰-5-氯羟吲哚和1.05克(0.0104摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中的冷(5℃)溶液中，加入980毫克(0.0052摩尔)异氰酸2，4-二氯苯酯，生成的反应混合物搅拌30分钟。将水(100毫升)加入到反应混合物中。过滤生成产物的三乙胺盐，用水洗涤，加入到100毫升0.05N氯化氩甲醇中。过滤出固体、用热甲醇洗涤、干燥，得到1.0克，熔点282℃分解。
对C16H10O3N3Cl3分析计算值C，48.2;H，2.5;N，10.5。
实验值C，48.2;H，2.7;N，10.4。
实例5按照实例4的方法，用1-氨基甲酰-5-氯羟吲哚和合适的异氰酸酯作为起始物，可制得下面表示的产物
熔点R1℃，分解分析对C18H14O4N3Cl-计算值C，58.2;
217 H，3.8;N，11.3。
实验值C，58.0;H，3.8;
N，11.2。
对C18H16O3N3Cl-计算值C，60.4;H，4.5;
229 N，11.7。
实验值C，60.2;H，4.6;
N，11.7。
对C16H12O3N3Cl-计算值C，58.3;H，3.7;
228 N，12.7。
实验值C，58.0;H，3.8;
N，12.8。
对C20H20O4N3Cl-计算值C，59.8;H，5.0;
223 N，10.5。
实验值C，59.4;H，4.9;
N，10.5。
对C16H11O3N3Cl-计算值C，52.8;H，3.0;
230 N，11.5。
实验值C，52.8;H，3.0;
N，11.6。
对C16H11O3N3Cl-计算值C，55.3;H，3.2;
227- N，12.1。
229实验值C，55.0;H，3.4;
N，12.1。
对C16H11O3N3Cl2-计算值C，52.8;H，3.0;
217- N，11.5。
221.5实验值C，52.9;H，3.1;
N，11.8。
对C17H11O3N3ClF3-计算值C，51.1;H，2.9;
203- N，10.6。
204实验值C，51.1;H，2.9;
N，10.5。
对C16H10O3N3ClF2-计算值C，52.6;H，2.8;
219 N，11.5。
实验值C，52.5;H，2.8;
N，11.6。
实例61-氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-N-(2-噻吩基)碳酰胺向冷的(5℃)1克(0.00475摩尔)1-氨基甲酰-5-氯羟吲哚和2毫升(0.014摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入10毫升异氰酸2-噻吩酯。反应混合物搅拌1小时，加入乙酸乙酯(50毫升)和200毫升1N盐酸。过滤出固体，在乙酸乙酯中重结晶，得到200毫克，熔点199℃分解。
对顺式C14H10O3N3分析计算值C，50.1;H，3.0;N，12.5。
实验值C，50.0;H，2.9;N，12.3。
实例71-氨基甲酰-6-三氟甲基羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺向冷至5℃的350毫克(0.0014摩尔)1-氨基甲酰-6-三氟甲基羟吲哚和0.24毫升(0.0034摩尔)三乙胺在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入261毫克(0.0017摩尔)异氰酸4-氯苯酯。反应混合物搅拌1.5小时，将此混合物加入到100毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤出固体、水洗涤，经乙腈重结晶，得到340毫克，熔点216℃，分解。
对C17H11O3N3ClF3分析计算值C，51.3;H，2.8;N，10.6。
实验值C，51.1;H，2.9;N，10.6。
实例81-氨基甲酰-6-三氟甲基羟吲哚-3-N-(2.4-二氯苯基)碳酰胺与实例7相似的方法，在5℃下将350毫克(0.0014摩尔)1-氨基甲酰-6-三氟甲基羟吲哚和0.24毫升(0.0034摩尔)三乙胺加入到5毫升二甲基甲酰胺中，然后加入320毫克(0.0017摩尔)异氰酸2.4-二氯苯酯。生成的反应混合物搅拌2小时，然后倒入100毫升1N盐酸中。生成的固体悬浮液搅拌30分钟，然后过滤。固体物用酸和水洗涤，风干1小时，用乙腈重结晶，得到200毫克所要的产物，214℃分解。
对C17H10O3N3Cl2F3· 1/2 CH3CN分析计算值C，47.8;H，2.6;N，10.8。
实验值C，47.4;H，2.6;N，10.9。
实例91-氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向冷至0-5℃的1.0克(0.0045摩尔)1-氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚和1.5毫升(0.011摩尔)三乙胺在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入异氰酸苯酯(0.6毫升，0.0055摩尔)。混合物搅拌2小时。此混合物加入到300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。产物经过滤、水洗、风干。经乙腈结晶，得到800毫克产物，熔点213℃分解。
对C18H15O4N3分析计算值C，64.1;H，4.5;N，12.4。
实验值C，63.8;H，4.4;N，12.4。
实例101-氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺按照与实例9相似的方法，将1.0克(0.00458摩尔)1-氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚、1.5毫升三乙胺和845毫克(0.0055摩尔)异氰酸4-氯苯酯在35毫升二甲基甲酰胺中处理，在二甲基甲酰胺中结晶，得到1.0克产物，熔点212℃分解。
对C18H14O4N3Cl分析计算值C，58.2;H，3.8;N，11.3。
实验值C，57.8;H，3.7;N，11.1。
实例111-氨基甲酰-5-苯甲酰羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向冷至5℃的1.0克(0.00357摩尔)1-氨基甲酰-5-苯甲酰羟吲哚和1.2毫升(0.00856摩尔)三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0.465毫升(0.00428摩尔)异氰酸苯酯，反应混合物搅拌2小时。然后，混合物加到250毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤出固体物，用酸和水洗涤，风干。在甲醇乙腈中结晶，得到800毫克所要的产物，熔点214℃分解。
对C23H17O4N3分析计算值C，69.2;H，4.3;N，10.5。
实验值C，69.1;H，4.4;N，10.5。
实例121-氨基甲酰-5-苯甲酰羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺按照相似于实例11的方法，将1.0克(0.00357摩尔)1-氨基甲酰-5-苯甲酰羟吲哚、657毫克(0.00428摩尔)异氰酸4-氯苯酯和1.2毫升(0.00856摩尔)三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺处理，在甲醇-乙腈中结晶，得到550毫克产物，熔点219℃分解。
对C23H16O4N3Cl分析计算值C，63.7;H，3.7;N，9.7。
实验值C，63.5;H，3.8;N，9.7。
实例131-氨基甲酰-5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向1.0克(0.0035摩尔)1-氨基甲酰-5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚在25毫升，(0.0084摩尔)三乙胺，然后加入0.456毫升(0.0042摩尔)异氰酸苯酯。反应混合物搅拌2小时，加到300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟，过滤出来的固体物用水洗涤，风干。经乙腈结晶，得到700毫克所要的产物，熔点222℃分解。
对C21H15O4N3S分析计算值C，62.2;H，3.7;N，10.4。
实验值C，62.2;H，3.8;N，10.0。
实例141-氨基甲酰-5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺按照相似于实例13的方法，1.0克(0.0035摩尔)1-氨基甲酰-5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚、640毫克异氰酸4-氯苯酯和1.2毫升(0.0084摩尔)三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺中处理，在乙腈中结晶后，得到1.2克产物，熔点223℃，分解。
对顺式C21H14O4N3分析计算值C，57.3;H，3.2;N，9.6。
实验值C，57.5;H，3.3;N，9.9。
实例151-氨基甲酰-5-硝基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向0℃的1.0克(0.0045摩尔)1-氨基甲酰-5-硝基羟吲哚和1.09克(0.0011摩尔)三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入异氰酸苯酯(643毫克、0.0054摩尔)。生成的反应混合物搅拌2小时。将此混合物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤固体物，用酸和水洗涤，经丙醇-乙腈结晶，得到340毫克所要的产物，熔点219℃分解。
对C16H12O5N4分析计算值C，56.5;H，3.6;N，16.5。
实验值C，56.5;H，3.7;N，16.2。
用相似的方法可制得1-氨基甲酰-5-硝基羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺，熔点215℃分解。
对C16H11O5N4Cl分析计算值C，51.3;H，3.0;N，15.0。
实验值C，51.2;H，3.0;N，14.9。
实例161-氨基甲酰-5-甲基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向冷至0-5℃的1.76克(0.01摩尔)1-氨基甲酰-5-甲基羟吲哚和2.4克(0.24摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.43克(0.012摩尔)异氰酸苯酯。混合物搅拌2.5小时，加入到375毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤固体物，水洗，乙腈中结晶，得到所要的产物。
实例171-氨基甲酰-5-甲氧基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺异氰酸苯酯(1.43克，0.012摩尔)加到1.92克(0.01摩尔)1-氨基甲酰-5-甲氧羟吲哚和2.4克(0.024摩尔)三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的冷溶液中。搅拌此混合物2.5小时，并将其倒入400毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤固体物，干燥，乙腈中结晶，得到所要的产物。
实例181-氨基甲酰-5-环己基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺异氰酸苯酯(1.43克，0.012摩尔)加到2.45克(0.01摩尔)三乙胺在30毫升二甲基甲酰胺中的冷溶液中，搅拌反应物3小时。混合物倒入375毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤固体物，干燥，乙腈中重结晶，得到所要的产物。
实例191-氨基甲酰-5.6-二氯羟吲哚-3-N-(2.4-二氯苯基)碳酰胺向5℃的500毫克(2.04毫摩尔)1-氨基甲酰-5.6-二氯羟吲哚和496毫克(4.9毫摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入460毫克(2.45毫摩尔)异氰酸2.4-二氯苯酯，搅拌反应物3小时。反应物倒入350毫升1N带冰的盐酸中。搅拌30分钟后，过滤出固体，风干。将固体物与热丙酮一起研磨，得到260毫克所要的产物，熔点231℃分解。
对C16H9O3N3Cl4分析计算值C，44.4;H，2.1;N，9.7。
实验值C，44.3;H，2.1;N，9.3。
实例201-氨基甲酰-5-氟-6-氯羟吲哚-3-(4-氯苯基)碳酰胺根据相似于实例19的方法，750毫克(3.28毫摩尔)1-氨基甲酰-5-氟-6-氯羟吲哚、605毫克(3.9毫摩尔)异氰酸4-氯苯酯和1.1毫升(7.8毫摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中处理，乙腈中重结晶，得到850毫克所要的产物，熔点223℃，分解。
对C16H10O3N3Cl2F分析计算值C，50.3;H，2.6;N，11.0。
实验值C，50.6;H，2.8;N，10.9。
实例211-氨基甲酰-5-氟-6-氯羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺同样，按相似于实例19的方法，750毫克(3.28毫摩尔)1-氨基甲酰-5-氟-6-氯羟吲哚、470毫克(3.9毫摩尔)异氰酸苯酯和1.1毫升(7.8毫摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中处理，乙腈中结晶，得到525毫克所要的产物，熔点237℃，分解。
对C16H11O3N3ClF分析计算值C，55.3;H，3.2;N，12.1。
实验值C，55.3;H，3.3;N，12.1。
实例221-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-N-(2.4-二氯苯基)碳酰胺向冷至0-5℃的1.0克(3.15毫摩尔)1-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚和1.06毫升(7.6毫摩尔)三乙胺在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入712毫克(3.78毫摩尔)异氰酸2，4-二氯苯酯，反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入50毫升1N盐酸、50毫升水和50毫升甲醇中，搅拌30分钟。过滤固体物、干燥，得到600毫克所要的产物，熔点253-255℃，分解。
对C24H16O4N3Cl3分析计算值C，54.7;H，3.2;N，8.3。
实验值C，54.3;H，3.2;N，8.2。
实例23用实例22的方法，从合适的1-氨基甲酰羟吲哚和异氰酸酯起始，可制备下列化合物
实例241-N-(苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-N-(2-噻唑基)碳酰胺将1.0克(2.9毫摩尔)1-N-(苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-羧酸甲酯和581毫克(5.8毫摩尔)2-氨基噻唑在100毫升甲苯中的溶液用装有4毫升4A分子筛的Soxhlet提取器加热回流过夜。反应混合物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤固体物，经二甲基酰胺-水重结晶，然后用乙腈重结晶，得到600毫克产物，熔点241℃，分解。
对C19H13O3N4ClS分析计算值C，55.3;H，3.2;N，13.6。
实验值C，55.1;H，2.9;N，13.8。
实例251-N-(苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-N-(2-吡啶基)碳酰胺将1.0克(2.9毫摩尔)1-N-(苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-羧酸甲酯和546毫克(5.8毫摩尔)2-氨基吡啶在100毫升甲苯中的溶液，用装有4毫升4A分子筛的索氏(Soxhlet)提取器加热回流过夜。反应混合物冷却后，倒入300毫升1N盐酸中。搅拌30分钟后过滤固体物，水洗，经二甲基甲酰胺-水在重结晶，得800毫克产物，熔点274℃，分解。
对C21H15O3N4Cl分析计算值C，62.0;H，3.7;N，13.8。
实验值C，61.8;H，3.7;N，13.7。
实例261-N-苯基氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚-3-N-(2，4-二氟苯基)碳酰胺向0-5℃的1.0克(3.4毫摩尔)1-N-苯基氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入1.1毫升(10.8毫摩尔)三乙胺，然后再加入620毫克(4毫摩尔)异氰酸2，4-二氟苯酯，并在冷的情况下将反应混合物搅拌2小时。该混合物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤固体物，水洗、风干。经乙腈重结晶得到900毫克产物，熔点208℃，分解。
对C24H17O4N3F2分析计算值C，64.1;H，3.8;N，9.4。
实验值C，64.1;H，3.9;N，9.4。
实例27用实例26的方法，从合乎要求的异氰酸酯和1-氨基甲酰羟吲哚起始，可以制备下列化合物1-N-苯基-5-苯甲酰羟吲哚-3-N-苯基碳酰胺，熔点212℃，分解。
对C29H21O4N3分析计算值C，73.3;H，4.5;N，8.8。
实验值C，73.2;H，4.4;N，8.8。
1-N-苯基氨基甲酰-5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺，熔点222℃，分解。
对顺式C27H18O4N3分析计算值C，62.9;H，3.5;N，8.1。
实验值C，62.6;H，3.6;N，8.1。
1-N-苯基氨基甲酰-5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚-3-N-苯基碳酰胺，熔点203℃，分解。
对C27H19O4N3S分析计算值C，67.4;H，4.0;N，8.7。
实验值C，67.2;H，4.1;N，8.7。
1-N-苯基氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺，熔点210℃，分解。
对C24H18O4N3Cl分析计算值C，64.4;H，4.1;N，9.4。
实验值C，64.3;H，4.0;N，9.3。
1-N-苯基氨基甲酰-5-乙酰羟吲哚-3-N-苯基碳酰胺，熔点202℃，分解。
对C24H19O4N3分析计算值C，69.7;H，4.6;N，10.2。
实实验值C，69.5;H，4.5;N，10.1。
1-N-苯基氨基甲酰-5-苯甲酰羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺，熔点229℃，分解。
对C29H20O4N3Cl分析计算值C，68.3;H，4.0;N，8.2。
实验值C，68.3;H，4.0;N，8.2。
1-N-(4-氟苯基)氨基甲酰-6-苯甲酰羟吲哚-3-N-(4-氟苯基)碳酰胺，熔点210-212℃，分解。
对C29H19O4N3F2分析计算值C，68.1;H，3.7;N，8.2。
实验值C，67.9;H，3.8;N，8.2。
实例281-N-苯基氨基甲酰-5-硝基羟吲哚-3-N-苯基碳酰胺向0-5℃的1.0克(3.4毫摩尔)1-N-苯基氨基甲酰-5-硝基羟吲哚在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0.44毫升(4毫摩尔)异氰酸苯酯和1.13毫升(8毫摩尔)三乙胺，生成的反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌20分钟。固体物经过滤、水洗、干燥、乙酸乙酯重结晶，得到400毫克产物，熔点219℃，分解。
对C22H16O5N4分析计算值C，63.5;H，3.9;N，13.5。
实验值C，63.6;H，3.9;N，13.5。
实例291-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-环己基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺将异氰酸苯酯(1.43克，0.012摩尔)加入到3.64克(0.01摩尔)1-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-环己基羟吲哚和2.4克(0.024摩尔)三乙胺在30毫升二甲基甲酰胺中的冷溶液中，反应混合物搅拌2小时。此混合物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌20分钟。固体物经过滤、干燥、用乙酸乙酯重结晶。
实例301-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-氯-6-氟羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向冷至0.5℃的3.35克(0.01摩尔)1-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-氯-6-氟羟吲哚在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入2.4克(0.24摩尔)三乙胺，然后加入1.43克(0.012摩尔)异氰酸苯酯，并将生成的反应混合物搅拌3小时。该混合物倒入350毫升1N盐酸中，搅拌20分钟。固体物经过滤、干燥和乙酸乙酯重结晶。
实例311-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-6-氯-7-三氟甲基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向冷至0-5℃的3.85克(0.01摩尔)1-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5-氯-6-(三氟甲基)羟吲哚在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入2.4克(0.024摩尔)三乙胺，然后加入1.43克(0.012摩尔)异氰酸苯酯，生成的反应混合物搅拌3小时。该混合物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。固体经过滤、干燥和乙酸乙酯重结晶。
实例32
1-N-(苯基)氨基甲酰-5-硝基-6-氟羟吲哚-3-N-(4-氯苯基)碳酰胺向冷至0.5℃的3.15克(0.01摩尔)1-N-(苯基)-氨基甲酰-5-硝基-6-氟羟吲哚在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入2.4克(0.024摩尔)三乙胺，然后加入1.84克(0.012摩尔)异氰酸4-氯苯酯，生成的反应混合物搅拌3小时。该混合物倒入325毫升1N盐酸中，搅拌25分钟。固体经过滤、25毫升水洗、干燥和乙酸乙酯重结晶。
实例331-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5，6-亚甲二氧基羟吲哚-3-N-(2-噻吩基)碳酰胺向冷至0-5℃的3.44克(0.01摩尔)1-N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰-5，6-亚甲二氧基羟吲哚和2.4克(0.024摩尔)三乙胺在40毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.5克(0.012摩尔)异氰酸2-噻吩酯，生成的反应混合物搅拌3小时。该混合物倒入350毫升1N盐酸中，搅拌20分钟。固体经过滤、干燥和乙腈重结晶。
实例341-氨基甲酰-5-氯-6-环己基羟吲哚-3-N-(苯基)碳酰胺向0-5℃的2.92克(0.01摩尔)1-氨基甲酰-5-氯-6-环己基羟吲哚和2.4克(0.024摩尔)三乙胺在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.43克(0.012摩尔)异氰酸苯酯，反应混合物搅拌3小时。该混合物倒入350毫升1N盐酸中，搅拌20分钟。产物经过滤、干燥和用乙酸乙酯重结晶。
实例35N-苯基-1-乙酰基-羟吲哚-3-碳酰胺由0.7克(4.03毫摩尔)1-乙酰基-羟吲哚、1.02克(8.34毫摩尔)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和10毫升N，N-二甲基甲酰胺制得的溶液在氮气下冷至0℃，在搅拌下滴加0.48毫升(4.4毫摩尔)异氰酸苯酯在5毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液。在0℃下维续搅拌数小时，然后在室温下搅拌，直至薄层层析表示1-乙酰基-2-羟吲哚已完全反应。反应混合物倒入含有碎冰的500毫升2N盐酸中，过滤收集生成的固体。这样能得到900毫克粗制的标题产物。
粗产物在乙醚下研磨，然后在二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂中重结晶。这样得到300毫克白色结晶的标题化合物，熔点207-209℃。
红外光谱(KBr圆片)表示在3440、1765、1725和1660Cm-1处有吸收。
1H核磁共振谱(CDCl3)表示有吸收在2.75(S，3H)、4.6(S，1H)、7.1-7.5(m，5H)、7.6(d，2H，J＝8.5Hz)7.8(d，1H，J＝8.5Hz)、8.25(d，1H，J＝8.5Hz)和8.85(bs，1H)ppm在四甲基硅烷内标的下场。
对C17H14N2O3分析计算值C，69.38;H，4.79;N，9.52%。
实验值C，68.99;H，4.78;N，9.44%。
实例36按照实例35的方法，用合适的1-酰基-羟吲哚与合乎要求的异氰酸酯反应可以得到表Ⅰ的化合物。在有些例子里，因为用异丙醇有时导致在3-位上形成酯，所以粗产物用甲苯重结晶。
表Ⅰ
X Y R1R3熔点(℃)HH2，4-二氟苯基甲基200-202HH3-三氟甲基苯基甲基181-182.5HH2，4-二氯苯基甲基207-209HH4-氯苯基甲基218-220HH4-甲氧苯基甲基220-2255-ClH苯基甲基203-2055-ClH4-氟苯基甲基220-2255-ClH2，4-二氟苯基甲基208-2105-ClH2，4-二氯苯基甲基207-2095-ClH4-氯苯基甲基226-2275-ClH3-三氟甲基苯基甲基213-2155-ClH4-甲氧苯基甲基219-221
X Y R1R3熔点(℃)5-F6-Cl苯基甲基220-2215-ClH苯基异丙基200-2015-ClH2，4-二氯苯基异丙基211-2135-ClH2，4-二氟苯基异丙基174-1775-ClH4-氯苯基异丙基212-2136-FH苯基甲基204-2056-FH4-氯苯基甲基211.5-213.55-ClH4-甲苯基甲基238-2405-ClH2-吡啶基甲基250-2535-ClH2，4-二甲苯基甲基215-2175-FH4-氯苯基甲基201-2036-FH2，4-二氯苯基甲基193-1945-FH苯基甲基210-2135-FH2，4-二氯苯基甲基222-2255-F6-F苯基甲基212-2135-F6-F4-氯苯基甲基225-2265-F6-F4-甲苯基甲基204-2065-Cl6-F苯基甲基206-2075-Cl6-F4-氯苯基甲基258-2595-Cl6-F4-甲苯基甲基215-2185-6H2，6-二氯苯基甲基228-231实例37
1-(N-苯甲酰氨基甲酰)-3-(4-氯苯基碳酰胺基)-5-乙酰羟吲哚向1.0克(0.0031摩尔)1-(N-苯甲酰氨基甲酰)-5-乙酰羟吲哚在40毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.1毫升(0.0079摩尔)三乙胺，将此溶液冷至0-5℃。向此冷了的反应混合物加入610毫克(0.00397摩尔)异氰酸4-氯苯酯，搅拌反应物2小时。将反应物倒入300毫升1N盐酸中，搅拌30分钟。过滤，用水(2×25毫升)洗涤，干燥，得到940毫克产物，熔点213℃，分解。
对C25H18O5N3Cl分析计算值C，63.1;H，3.8;N，8.8。
实验值C，63.2;H，3.8;N，8.9。
实例381-(N-苯甲酰氨基甲酰)-3-(苯基碳酰胺基)-5-氯羟吲哚向冷至0-5℃的1.0克(0.0032摩尔)1-(N-苯甲酰氨基甲酰)-5-氯羟吲哚在25毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.77毫升(0.0076摩尔)三乙胺，然后加入0.42毫升(0.0038摩尔)异氰酸苯酯。在0.5℃下搅拌2小时后，反应混合物倒入300毫升冷的1N盐酸中，生成的混合物搅拌30分钟。产物经过滤、水(2×25毫升)洗和风干。经甲醇-乙腈(1∶10;体积比重结晶纯制，得800毫克产物，熔点208℃，分解。
对C23H16O4N3Cl分析
计算值C，63.7;H，3.7;N，9.7。
实验值C，64.0;H，3.8;N，9.7。
实例391-(N-三甲基乙酰氨基甲酰)-3-(2，4-二氯苯基碳酰胺基)羟吲哚向1.0克(0.0038摩尔)1-(N-三甲基乙酰氨基甲酰)羟吲哚在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.3毫升(0.0092摩尔)三乙胺，然后再加入870毫克(0.0046摩尔)异氰酸2，4-二氯苯酯，在0.5℃下，搅拌反应混合物2小时，此混合物倒入300毫升冷的1N盐酸中。固体物用75毫升氯仿提取。有机相干燥并加入等体积的己烷沉淀出产物。过滤、干燥，得300毫克产物，熔点176℃，分解。
对C21H19O4N3Cl2分析计算值C，56.3;H，4.3;N，9.4。
实验值C，56.5;H，4.2;N，9.4。
制备A5-氯羟吲哚向100克(0.55摩尔)5-氯靛红在930毫升乙醇的搅拌浆液中加入40毫升(0.826摩尔)水合肼，生成一个红色溶液。此溶液加热回流3.5小时，此时出现沉淀。反应混合物搅拌过夜，然后过滤收集沉淀，得到黄色固体的5-氯-3-亚联氨基羟吲哚，在真空干燥箱内干燥，得干燥固体重105.4克。
在10分钟内，将干燥固体分次加到125.1克甲醇钠在900毫升无水乙醇中的溶液中。生成的溶液加热回流10分钟，然后真空浓缩成胶状固体。此胶状固体溶于400毫升水中，这样得到的水溶液用活性炭脱色，然后倒入1升水和180毫升带碎冰块的浓盐酸的混合物中，沉淀出棕黄色固体。过滤、彻底地水洗使之冷却，干燥，然后用乙醚洗。最后在乙醇中重结晶，得到48.9克标题化合物，熔点193-195℃，分解。
用相似的方法，可将5-甲基、5-正丙基和5-正丁基靛红转成相应的5-取代的羟吲哚。
制备B4-氯羟吲哚和6-氯羟吲哚1.3-氯-肟基乙酰(替)苯胺搅动下向113.23克(0.686摩尔)水合氯醛在2升水中的溶液中，加入419克(2.95摩尔)硫酸钠，然后再加入由89.25克(0.70摩尔)3-氯苯胺、62毫升浓盐酸和500毫升水制成的溶液。形成稠厚的沉淀。搅动下向反应混合物中加入155克(2.23摩尔)羟胺在500毫升水中的溶液，继续搅拌，缓慢升温，维持在60-75℃约6小时。在此期间加入1升水，使之易于搅拌。然后冷却反应混合物，过滤收集沉淀。湿的固体干燥后得到136.1克3-氯-肟基乙酰(替)苯胺。
2.4-氯靛红和6-氯靛红向予热至70℃的775毫升浓硫酸中在搅拌下加入136克3-氯肟基乙酰(替)苯胺，加入的速度以维持反应介质的温度在75-85℃间为准。固体全部加完后，反应混合物加热至90℃30分钟。然后反应混合物冷却，搅拌下缓慢倒入约2升冰中，必要时再加一些冰以保持温度低于室温。生成桔红色沉淀，过滤收集沉淀，水洗，干燥。生成的固体在2升水中成浆，然后加入约700毫升3N氢氧化钠，制成溶液。溶液过滤，然后用浓盐酸调pH至8，此时加入由80份水和20份浓盐酸组成的120毫升混合液。过滤收集沉淀出来的固体，水洗，干燥，得到50克粗制的4-氯靛红。已沉淀过4-氯靛红的滤液用浓盐酸进一步酸化至pH0，又有沉淀形成。过滤收集沉淀，水洗和干燥，得到43克粗制的6-氯靛红。
粗制的4-氯靛红在醋酸中重结晶，得到36.2克，261-262℃熔化的物质。
粗制的6-氯靛红在醋酸中重结晶，得到36.2克，261-262℃熔化的物质。
3.4-氯羟吲哚向43.3克4-氯靛红在350毫升乙醇中的浆液，搅拌下加入17.3毫升水合肼，然后反应混合物加热回流2小时，冷却。过滤收集沉淀，得到43.5克4-氯-3-亚联氨基羟吲哚，熔点235-236℃。
向搅拌的22克钠在450毫升无水乙醇中的溶液分批加入43.5克4-氯-3-亚联氨基羟吲哚。生成的溶液加热回流30分钟。冷却了的溶液浓缩成胶状物。胶状物溶解在400毫升水中，用活性炭脱色。生成的溶液倒入1升水和45毫升浓盐酸的混合液中。过滤收集生成的沉淀，干燥，乙醇重结晶，得到22.4克4-氯羟吲哚，熔点216-218℃，分解。
4.6-氯羟吲哚36.2克6-氯靛红与水合肼反应，然后与乙醇中的乙醇钠反应，基本上根据上面B，生成14.2克6-氯羟吲哚，熔点196-198℃。
用相似的方法可以制得4-和6-氟和溴羟吲哚类化合物，以及7-氟羟吲哚、7-溴羟吲哚、7-甲基羟吲哚、4，6-二氟羟吲哚、4，7-二氯羟吲哚、5，7-二氟羟吲哚、5-正丁基-7-氟羟吲哚、7-环己基羟吲哚和7-环丙基羟吲哚。
制备C5-氟羟吲哚在-60--65℃下，向搅动的11.1克(0.1摩尔)4-氟苯胺在200毫升二氯甲烷的溶液中，滴加10.8克(0.1摩尔)次氯酸叔丁酯在25毫升二氯甲烷中的溶液，继续在-60--65℃搅拌10分钟，然后滴加13.4克(0.1摩尔)2-(甲基硫代)醋酸乙酯在25毫升二氯甲烷中的溶液。继续在-60℃下搅拌1小时。然后，在-60--65℃，滴加11.1克(0.11摩尔)三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液。除去冷却浴，当反应混合物升至室温后，加入100毫升水。分离各相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空下蒸发。残余物溶于350毫升乙醚中，加入40毫升2N盐酸混合物在室温下搅拌过夜。分离各相，醚相用水洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤。用硫酸钠干燥后的醚相真空蒸发，得到17克桔黄-棕色固体。固体在异丙醚下研磨。然后，固体物经乙醇重结晶，得到5.58克5-氟-3-甲基硫代羟吲哚，熔点151.5-152.5℃。
对C9H8ONFS分析
计算值C，54.80;H，4.09;N，7.10%。
实验值C，54.74;H，4.11;N，7.11%。
上述5-氟-3-甲基硫代羟吲哚(986毫克，5.0毫摩尔)加到在50毫升无水乙醇下的两茶匙的阮内镍中。然后反应混合物加热回流2小时。倾泻除去催化剂，催化剂用无水乙醇洗涤。真空下蒸发合併的乙醇溶液，残余物溶解在二氯甲烷中。二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，真空下蒸发，得到475毫克5-氟羟吲哚，熔点121-134℃。
制备D5-甲氧基羟吲哚除了起始氯化一步用氯气在二氯甲烷中的溶液代替次氯酸叔丁酯以外，5-甲氧基羟吲哚可由4-甲氧基苯胺用与制备C相似的方法制得。标题产物在150.5-151.5℃熔化。
制备E6-氯-5-氟羟吲哚在搅拌下，向130毫升甲苯中加入24.0克(0.165摩尔)3-氯-4-氟苯胺和13.5毫升(0.166摩尔)吡啶。生成的溶液冷至约0℃，加入13.2毫升(0.166摩尔)2-氯乙酰氯。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用100毫升1N盐酸提取两次，然后再用100毫升饱和氯化钠溶液提取。用硫酸镁干燥所得甲苯溶液，然后真空浓缩，得到32.6克(88%收率)N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺。
26.63克N-(2-氯)-2-氯-4-氟苯胺与64克无水氯化铝彻底混合，混合物加热至210-230℃8.5小时。然后反应混合物在搅拌下倒入冰和1N盐酸的混合物中，继续搅拌30分钟，过滤收集固体物(22.0克)。固体溶解在1∶1乙酸乙酯-己烷中，在800克硅胶上作色谱法层析，洗脱层析柱，然后蒸发各洗脱液部分，得到11.7克N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺，后面是3.0克6-氯-5-氟-2-羟吲哚。后者经甲苯重结晶，得到1.70克(7%收率)标题化合物，熔点196-206℃。核磁共振谱分析，其杂有一些4-氯-5-氟羟吲哚。第二次还可收得0.8克。
用相似的方法可制备5-氟-6-溴、5，6-二溴、5-氟-5-乙基-、5-甲氧基-6-氟-、5-乙基-6-甲基-5-甲基硫代-6-甲氧基、二甲基硫代-、5-氟-6-甲氧基-、4-氟-6-乙基硫代、4-氟-6-氯、5-氯-7-溴、5-氯-6-氟-和4-氯-6-正丁基硫代羟吲哚。
制备F6-溴羟吲哚向9.4克氢化钠加入195毫升二甲亚砜，然后滴加22.37毫升丙二酸二甲酯。滴加的后期，将混合物加热至100℃，并在此温度下保温40分钟。此时，将25克1.4-二溴-2-硝基苯一次加入，反应混合物在100℃下保温4小时，然后加入1升饱和氯化铵溶液。生成的混合物用乙酸乙酯提取，提取液用氯化铵水溶液洗涤，然后用水，再用饱和氯化钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥过的溶液蒸发，残余物经乙酸乙酯-己烷重结晶，得到22.45克2-(4-溴-2-硝基苯)丙二酸二甲酯。
将17.4克2-(4-溴-2-硝基苯)丙二酸二甲酯和4.6克氯化锂在150毫升二甲亚砜中的溶液，放在100℃的油浴上。3小时后将反应混合物冷至室温，然后倒入500毫升乙酸乙酯和500毫升饱和氯化钠溶液的混合物中。分离各层，水层用乙酸乙酯提取。有机层合併，用饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥，然后真空蒸发。残余物以硅胶为吸附剂作色谱法层析，乙酸乙酯-己烷混合物作洗脱液，得到9.4克2-(4-溴-2-硝基苯基)醋酸甲酯。
向7.4克2-(4-溴-2-硝基苯基)醋酸甲酯在75毫升醋酸中的溶液中，加入6.1克铁粉。反应混合物放在100℃的油浴上。1小时以后，真空蒸除溶剂，残余物溶解在250毫升乙酸乙酯中。溶液过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，活性炭脱色，真空蒸发，得到5.3克6-溴羟吲哚白色结晶固体，熔点213-214℃。
从1，4，5-三氯-2-硝基苯起始，用相同的方法，可以制得5，6-二氯羟吲哚，熔点209-210℃。
从2-氯-3-硝基乙酰苯和2-氯-3-硝基二苯甲酮起始，用相似的方法可以分别制备4-乙酰羟吲哚和4-苯甲酰羟吲哚。
从2-氯-3-(2-噻吩甲酰)-1-硝基苯和2-氯-3-(3-噻吩甲酰)-1-硝基苯起始，用这个方法，可以分别制得4-(2-和3-噻吩甲酰)羟吲哚。
制备G5-溴羟吲哚根据Beckett等在四面体24卷6093页(1968)上所介绍的方法，象4，5，6和7-甲氧基和5-乙氧基羟吲哚一样，可以制得5-溴羟吲哚。
制备H三氟甲基羟吲哚类化合物6-三氟甲基羟吲哚可由Simef在有机化学杂誌(J.Org.Chem)28卷，3580页(1963)叙述的方法制备。4，5和7-三氟甲基羟吲哚类化合物可由Maginnify等在美国化学会誌(J.Am.Chem.Soc)73卷，3579页(1951)所述的相应的靛红化合物还原合成。
Simef法可用于制备5-氯-6-三氟甲基-、5-甲基-6-三氟甲基-、5-氟-6-三氟甲基-和4-甲基-6-三氟甲基羟吲哚。
Maginnify法可用于制备6-氯-7-三氟甲基-、7-甲氧基-5-三氟甲基-、6-甲基硫代-5-三氟甲基-、6-正丙基-4-三氟甲基-、6-正丙基硫代-4-三氟甲基-、6-正丙氧基-4-三氟甲基-、5-甲基-4-三氟甲基-、7-溴-5-三氟甲基-、5-正丁基-7-三氟甲基-、5-甲氧基-7-三氟甲基-、5-溴-7-三氟甲基-、5-甲基硫代-7-三氟甲基-和4-氟-7-三氟甲基羟吲哚。
制备Ⅰ烷基硫代羟吲哚4-甲基硫代羟吲哚和6-甲基硫代羟吲哚可根据美国专利NO.4，006，161的方法制备。7-甲基硫代和7-正丁基硫代羟吲哚，可分别从2-甲基硫代苯胺和2-正丁基硫代苯胺起始，用相同的方法制得。5-正丙基硫代羟吲哚则是用相同的合成路线，从4-正丙基硫代苯胺起始制得。
制备J6-苯甲酰羟吲哚J1.2-硝基-4-苯甲酰苯基丙二酸二乙酯在0℃下，向乙醇钠溶液〔由4.6克(0.2摩尔)金属钠与200毫升乙醇反应生成〕加入32克(0.2摩尔)丙二酸二乙酯，然后加入26.1克(0.1摩尔)4-氯-3-硝基二苯甲酮。混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入400毫升冰冷的2N盐酸和300毫升二氯甲烷中。分出有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至油状物。与己烷一起研磨，使油状物成为带有微量异丙醚的结晶，得34.75克，熔点68-70℃。与热己烷-异丙醚研磨进一步纯制，得30.84克(80%收率)。
对C20H19NO7分析计算值C，62.3;H，5.0;N，3.6。
实验值C，62.3;H，4.9;N，3.6。
J2.2-硝基-4-苯甲酰苯乙酸14克(36.3毫摩尔)2-硝基-4-苯甲酰苯丙二酸二乙酯、300毫升4N盐酸和300毫升二氧六环的混合物加热回流10小时。真空浓缩反应混合物，粗制产物与热二氯甲烷研磨，得9.88克(95%收率)，熔点168-170℃。
对C15H11NO5分析计算值C，63.2;H，3.9;N，4.9。
实验值C，62.9;H，4.0;N，4.9。
J3.2-硝基-4-苯甲酰苯乙酸乙酯在15℃下，向13.8克(48.4毫摩尔)2-硝基-4-苯甲酰苯乙酸在150毫升1.2-二甲氧基乙烷中的溶液中，加入5.87克(58.1毫摩尔)三乙胺。5分钟后，加入5.75克(53.2毫摩尔)氯甲酸乙酯，然后反应混合物在10℃下搅拌15分钟，加入15毫升乙醇。反应物然后倒入乙醚和饱和盐溶液的混合物中。分出有机层，硫酸镁干燥，浓缩至油状物，使之结晶，得到14.3克(94%收率)，熔点61-62℃。
对C17H15NO5分析计算值C，65.2;H，4.8;N，4.5。
实验值C，65.0;H，4.8;N，4.3。
J4.2-氨基-4-苯甲酰苯乙酸乙酯向14克(44.7毫摩尔)2-硝基-4-苯甲酰苯乙酸乙酯在225毫升乙醇中的溶液中，加入15克湿的阮内镍，混合物加热回流1.5小时。过滤混合物，滤液浓缩，得到残余的油状物，与乙醚一起研磨使之结晶，得到7.9克，熔点150-152℃。
核磁共振谱(CDCl3)表示其在1.24(t，J＝7Hz，CH3)，3.61(S，CH2)，4.13(g，J＝7Hz，CH2)和7.0-7.9(m，ArH)ppm处有吸收。
J5.6-苯甲酰羟吲哚将5.0克(17.6毫摩尔)2-氨基-4-苯甲酰苯乙酸乙酯和999毫克对甲苯磺酸在300毫升甲苯中的混合物加热到110℃5分钟，冷却，倒入二氯甲烷和饱和碳酸氩钠溶液的混合物中。分出有机相，干燥，浓缩成固体3.68克(88%收率)，熔点206-208℃。
用相似的方法，从合适的反应物起始，可以制备6-正丁酰羟吲哚、4-氯-6-苯甲酰羟吲哚、4-氟-6-乙酰羟吲哚、4-甲氧基-6-苯甲酰羟吲哚、4-甲氧基-6-丁酰羟吲哚、6-(2-噻吩甲酰)羟吲哚、6-(3-噻吩甲酰)羟吲哚、4-甲基-6-(2-噻吩甲酰)羟吲哚、4-甲基硫代-6-(3-噻吩甲酰)羟吲哚和4-氟-6-(2-噻吩甲酰)羟吲哚。
制备K7-乙酰羟吲哚K1.7-乙酰二氢吲哚向47.35克(0.5摩尔)三溴化硼在300毫升甲苯中的0℃的溶液中，滴加50克(0.42摩尔)二氢吲哚和22.39克(0.546摩尔)乙腈在200毫升甲苯中的溶液。搅拌10分钟后，分次加入67.2克(0.5摩尔)三氯化铝。生成的反应混合物加热回流66小时，冷却至5℃，用80毫升水和330毫升2N盐酸处理。生成的混合物加热回流2.5小时，冷却，过滤。滤液放置一边，固体物悬浮于500毫升水中，用2N氩氧化钠溶液处理至呈碱性。碱性混合物用二氯甲烷(2×200毫升)提取。分出有机相，干燥，浓缩成固体，17.2克。放在一边的滤液用4N氩氧化钠水溶液调至碱性，用二氯甲烷提取。分出有机相，干燥，浓缩成固体，21.8克。固体合併经己烷重结晶，得到30克，熔点83-85℃。
K2.7-乙酰吲哚向30克(0.186摩尔)7-乙酰二氢吲哚在415毫升二氯甲烷中的溶液中，加入48.5克(0.56摩尔)二氧化锰。混合物通过装有4A分子筛的索氏提取器回流22小时。混合物冷却，加入另外的48.5克二氧化锰，加上新的分子筛，继续回流5小时。再加上同样数量的二氧化锰及分子筛，继续回流1小时。混合物过滤，滤液浓缩至干。残余物用己烷研磨，过滤，得到22.57克(76%收率)，熔点65-66℃。
K3.7-乙酰羟吲哚向12.57克(79毫摩尔)7-乙酰吲哚在187毫升二氯甲烷中的溶液中，加入11.07克(82.9毫摩尔)N-氯代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌2小时。真空蒸除溶剂。残余物用155毫升醋酸处理并加热至80℃。加入磷酸(80毫升)，反应混合物加热回流9小时。混合物冷却，真空蒸除醋酸，残余物倒入500毫升冰水中。产物以二氯甲烷提取，得11.91克(65%收率)，174-175℃。
按照制备K的方法，从合适的反应物起始，可以制得7-丙酰羟吲哚、7-苯甲酰羟吲哚、7-(2-噻吩甲酰)羟吲哚、7-(3-噻吩甲酰)羟吲哚、5-甲基-7-乙酰羟吲哚、5-甲基硫代-7-乙酰羟吲哚、5-氟-7-苯甲酰羟吲哚和5-溴-7-(2-噻吩甲酰)羟吲哚。
制备L5-苯甲酰羟吲哚向在100毫升二硫化碳中的4.87毫升(0.042摩尔)苯甲酰氯和27克(0.202摩尔)三氯化铝，加入4.4克(0.033摩尔)羟吲哚。反应混合物加热回流3小时。倾泻除去溶剂，残余物加到300毫升水中，搅拌20分钟。过滤、干燥、甲醇重结晶，得到2.0克产物，熔点203-205℃。
用相似的方法，从合乎要求的反应物起始，可以制得5-乙酰羟吲哚，5-丙酰羟吲哚，5-(2-噻吩甲酰)羟吲哚，5-(3-噻吩甲酰)羟吲哚，4-甲基-5-乙酰羟吲哚，4-氯-5-乙酰羟吲哚和7-甲基-5-苯甲酰羟吲哚。
制备M5，6-亚甲基二氧羟吲哚5，6-亚甲基二氧羟吲哚可根据McEvoy等的方法〔有机化学杂誌(J.Org.Chem)38卷，3350页(1973)〕，还原2-硝基-4，5-亚甲基二氧苯乙酸甲酯制得。用相似的方法，从合适的2-硝基亚甲基二氧苯乙酸甲酯起始，可以制备4，5-亚甲基二氧羟吲哚和6，7-亚甲基二氧羟吲哚。
制备N环烷基羟吲哚5-环己基-和5-环庚基羟吲哚可分别由5-环己基和5-环庚基靛红与水合肼反应，然后根据制备A的方法，与乙醇中的甲醇钠反应制备。5-环己基-和5-环庚基靛红可分别由4-环己基苯胺和4-环庚基苯胺用水合氯醛和羟胺处理，然后根据制备B1和B2用硫酸环合制得。
4-环己基-和6-环己基羟吲哚化合物可用制备B的方法，从3-环己基苯胺起始制得。4-和6-环戊基-和环丁基羟吲哚化合物，以及5-氯-6-环己基-，4-氟-6-环己基-、4-氯-6-环庚基-，4-溴-5-环丙基-，4-甲氧基-6-环己基-，5-乙氧基-7-环丙基-，6-甲基硫代-5-环丙基-，6-正丙基-5-环丙基-和7-氟-5-环己基羟吲哚也可用此法制备。
制备O硝基羟吲哚5-硝基羟吲哚可根据Sumptor等的方法〔美国化学会誌(J.Am.Chem.Soc.)67卷，499页(1945)〕制备。
用制备A的方法，从2-硝基苯胺起始，可以制备7-硝基羟吲哚;从3-硝基苯胺起始，可以制备4-和6-硝基羟吲哚。
制备A的方法也可用于合成5-硝基-6-氟-，4-氟-5-硝基-，4-甲基-5-硝基-，4-氯-5-硝基-和5-氟-6-硝基羟吲哚。
制备P在美国专利3，882，236中所述及的方法可用于制备4-甲基羟吲哚，4-乙基羟吲哚，6-甲基羟吲哚，6-异丙基羟吲哚，4-氯-5-甲基羟吲哚，6-甲氧基-7-甲基羟吲哚，5-乙氧基-7-甲基羟吲哚和5-正丁氧基-7-甲基羟吲哚。
制备Q1-氨基甲酰羟吲哚向2-羟吲哚(13.3克，0.10摩尔)在甲苯(150毫升)中的悬浮液中加入异氰酸氯磺酰酯(15.6克，0.11摩尔)。在蒸汽浴上将反应混合物加热10分钟(大约3分钟生成澄清溶液，随后立即出现沉淀)。然后在冰浴上冷却30分钟。滤出固体，风干。
将得到的氯磺酰氨基中间体加入到醋酸/水2∶1的混合物(240毫升)中，生成的悬浮液在蒸汽浴上加热10分钟。在冰浴上冷却，滤出生成的白色固体，风干。母液浓缩至浆状，过滤得到1.2克产物。固体物合併在约250毫升乙醇中重结晶，得到11.48克，熔点178-180℃。
此法可用于制备未取代的(R2＝H)1-氨基甲酰羟吲哚类化合物，其可用作制备成品化合物的中间体。
制备R1-N-异丙基氨基甲酰羟吲哚向搅拌的5.0克(37.6毫摩尔)2-羟吲哚在50毫升甲苯中的悬浮液中，加入8.0克(94.0毫摩尔)异氰酸异丙酯，混合物加热回流6小时。冷却反应混合物，然后在室温下搅拌过夜。真空蒸除溶剂，残余物溶解在热环己烷中。冷却溶液，过滤收集固体物，得到7.0克标题的化合物，熔点84-85.5℃，粉红色结晶。
此法可用于合成N-取代的-1-氨基甲酰羟吲哚类化合物，其可用作制备成品产物的中间体。
制备S1-N-(苯基)氨基甲酰-5-氯羟吲哚-3-羧酸甲酯向在200毫升甲苯中的6.0克(0.027摩尔)5-氯羟吲哚3-羧酸甲酯加入5.25毫升(0.048摩尔)异氰酸苯酯，生成的反应混合物加热回流过夜。冷却反应混合物，并用石油醚稀释之。过滤、干燥后得到2.0克所要的产物。
此法可用于合成1-N-取代的氨基甲酰羟吲哚-3-羧酸烷基酯，其可用作制备成品产物的中间体。
制备T5-氯-1-乙酰基-羟吲哚在氮气下，将7.0克(42毫摩尔)5-氯羟吲哚和5.9毫升(63毫摩尔)醋酐的混合物加热回流3.5小时。冷却了的反应混合物以300毫升乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤生成的溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发得到8.3克紫色固体。此固体在硅胶上色谱法层析纯制，以2.5%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到6.0克粗制的标题化合物的黄色固体，后者再用约50毫升乙醇重结晶，得到4.7克标题化合物的淡黄色针状结晶，熔点129-130℃。
制备U合适的羟吲哚与合乎要求的酸酐反应，基本上按照制备T的方法，可以制得下列化合物1-乙酰基-羟吲哚，熔点127-129℃;
5-氯-1-异丁酰基-羟吲哚，熔点91-93℃;
6-氯-5-氟-1-乙酰基-羟吲哚，熔点146-148℃。
制备V1-(N-苯甲酰氨基甲酰)-5-乙酰基羟吲哚向3.0克(0.017摩尔)5-乙酰基羟吲哚在75毫升二甲苯和25毫升甲苯中的溶液中，加入3.3克(0.022摩尔)异氰酸苯甲酰酯，反应混合物加热回流过夜。热悬浮液过滤，用甲苯洗，风干，得4.4克，熔点232℃分解。
制备W1-(N-苯甲酰氨基甲酰)-5-氯羟吲哚异氰酸苯甲酰酯(6.4克，0.043摩尔)加入到在150毫升甲苯中的6克(0.036摩尔)5-氯羟吲哚中。反应混合物加热回流7小时，冷却。过滤产物，用甲苯洗涤。在乙腈中重结晶得到4克产物，熔点198-200℃。
制备X1-(N-三甲基乙酰氨基甲酰)羟吲哚向2.5克(0.0188摩尔)羟吲哚在150毫升甲苯中的溶液，加入3.1克(0.024摩尔)异氰酸三甲基乙酰酯，生成的反应混合物加热至回流。每小时都要再加3.1克异氰酸酯，直至总量加到约12克。反应加热回流过夜，真空浓缩体积至约1/4。过滤固体物，甲醇中重结晶，得3.1克，熔点154-155℃。
勘误表
权利要求
1.一个制备有药物活性的结构式如下的羟吲哚化合物
及其药物可用的盐的方法。这里X是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷硫基，1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷基，硝基，三氟甲基，2-4个碳原子的酰基，苯甲酰基或噻吩甲酰基；y是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基；X和y当联在一起时，是4，5-、5，6-或6，7-亚甲二氧；A是NH-R2、R3或NH-CO-R3；R1和R2各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基或甲基杂环基。这里所说的杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及异噁唑基，或结构如下的基团
这里W是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷硫基，1-4个碳原子的烷氧基，2-4个碳原子的酰基，三氟甲基或3-6碳原子的环烷基；Z是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基；R3是1-6个碳原子的烷基或苯基；其特点是(A)一个羟吲哚化合物(结构式如下)与一个结构式为R1NCO的异氰酸酯反应
或(B)一个羟吲哚化合物(结构式如下)与一个结构式为R1NH2的胺反应，这里R是1-4个碳原子的烷基。
2.根据权利要求
1的方法，其特点是结构式如下的羟吲哚化合物
与结构式R1NCO的异氰酸酯在反应惰性的溶剂中反应。
3.根据权利要求
2方法，特点是溶剂为极性的，非质子传递溶剂，反应在有碱存在下进行。
4.根据权利要求
3方法，特点是所说的溶剂是二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜;所说的碱是碱金属氢化物，碱土金属氢化物或三级胺;反应温度在-5℃至室温。
5.根据权利要求
1方法，特点是化学结构为
的羟吲哚化合物与化学结构为R1NH2的胺在惰性溶剂中反应。
6.根据权利要求
5方法，特点是溶剂是非质子传递溶剂，芳香溶剂，如苯，甲苯，或二甲苯。
7.根据权利要求
6方法，特点是反应在溶剂回流温度下进行，胺的用量从当量至100%摩尔过量。
8.根据权利要求
1到7的任何一项方法，其中R1是
A是NH2或CH3
9.根据权利要求
8的方法，其中X和y各是氢，R1是2，4-二氯苯基，A是NH2。
10.根据权利要求
8的方法，其中X是5-氯，y是氢，R1是2，4-二氯苯基，A是CH3。
专利摘要
在哺乳类生物中，用作消炎和镇痛药的一系列的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物。本发明的这些化合物可以由(1)合适的1-取代羟吲哚与一个异氰酸酯反应。或者(2)合适的1-取代的羟吲哚-3-羧酸烷基酯氨解来制备。
文档编号C07D209/34GK86105309SQ86105309
公开日1987年1月14日 申请日期1986年7月9日
发明者索尔·伯纳德·卡丁 申请人:美国辉瑞有限公司