专利名称:环己烷链烷酸的制作方法
本发明涉及一组取代环己烷链烷酸的化合物。更具体地说，本发明涉及具有下述通式的化合物。
其中，m＝1～5的整数;n＝0～2的整数;R＝8～15C的直链烷基;X＝H，或当n＝1或2时，X可为-NH2;Y＝羟基，-O-(低级烷基)，-NH2，-NH(低级烷基)或-N-(低级烷基)2或
OOH，其中R′＝H，1～4C烷基或苄基;Z＝羟基，-O-(低级烷基)，-NH2，-NH-(低级烷基)或-N-(低级烷基)2。上述之低级烷基均含1～4个碳原子。
这些化合物可能有立体异构，所以上述的结构可认为包含料所有可能的立体异构体和这些异构体的外消旋混合物。更具体地说，在上述结构上的取代基，通过单键与己烷环连接，在每个连接点可能有2个异构体，这与取代基是在环己烷环的平面之上或之下有关。当取代基通过双键与环连接时，就不可能有这种异构体，但在这种情况下，则可能有几何(顺-反式)异构体，这和双键取代基上的R基团与分子其余部分的相对位置有关。通常，外消旋混合物较之各个光异构体更易获得，所以在本申请所提到和所得到的化合物，都是指外消旋混合物，除非另有说明。
在具体谈到某个化合物的绝对构型时，通常是指一个含少量对映体的混合物中所含的较多的旋光异构体的构型。
如上所述，低级烷基指的是含1～4个碳原子的烷基，所以下文凡用到这个术语时，含义都相同。这些烷基的一些典型的例子有如甲基，乙基，丙基和丁基。R所表示的烷基可为辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基和十五烷基。
上述酸的可供治疗用的盐，即Y和/或Z＝OH，也包括在本发明的范围内。
这些碱式盐可能包括(但不限于)钠，钾，钙，镁，三乙胺，三甲胺，二环己胺和一些类似的现有技术已知盐类。这些碱式盐可用本发明的游离酸与适当的碱经由常规的方法制备。但本发明的化合物，以其Y和Z均为羟基为佳。
本发明的化合物的实例如下(1α，2β，3α，4E)-3-[(氨基甲酰甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酰胺。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(N-甲基氨基甲酰甲基硫代]-2-羟基-N-甲基-4-亚十四烷基环己烷乙酰胺。(1α，2β，3α，4E)-3[(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)硫代]-2-羟基-N，N-二乙基-4-亚十四烷基环己烷乙酰胺。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十六烷基环己烷乙酸。
(1α，2β，3α，4E)-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚癸基环己烷乙酸。
(1α，2β，3α，4E)-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷己酸。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷辛酸。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(3-羧丙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(2-氨基-2-羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(N-(羧甲基)氨基甲酰甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(N-(1-羧丁基)氨基甲酰甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸。
(1α，2β，3α，4E)-3-[(N-(1-羧基-2-苯乙基)氨基甲酰甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸。
本发明的化合物经由如下式的环氧化物
其中，m和R和上述的含义同，Z′＝-O-(低级烷基)，-NH2，-NH-(低级烷基)或-N-(低级烷基)2与通式为
的巯基链烷酸衍生物，其中，n＝0～2的整数;X′＝H或当n＝1或2时，X′可为Q-NH-，其中之Q＝氨基保护基;Y′＝-O-(低级烷基)，-NH2，-NH-(低级烷基)，-N-(低级烷基)或
，其中之R′＝H，1～4C烷基或苄基，Y″＝-O-(低级烷基)于有碱存在下在适当的溶剂中反应。当Y′，Y″或Z′＝-O-(低级烷基)时，视具体情况而定是否可随后用强无机碱处理，再用强酸酸化，可得Y，Y″或Z＝OH的化合物。
当X＝NH2时，虽然不一定需要一个保护基，但氨基可以采用氨基酸所用标准保护基中的一种来加以保护。为此，推荐用三氟乙酰基，它可以在任何Y或Z酯基水解的同时，游离出氨基。也可以用苄氧羰基保护基，虽然水解的条件要比使用三氟乙酰基时的强烈，但苄氧羰基也可以通过催化氢化脱除，而且不会影响分子中的任何酯基。
环氧环开环过程所用的碱，最好用叔胺如三乙胺。反应所用的溶剂应能将反应物溶解，而又对反应本身无影响。一般用低级链烷醇较好，尤其应采用与反应所用酯中醇部分相应的低级链烷醇。因此，在甲酯的场合用甲醇，而在乙酯的场合，则用乙醇。
酯随后用强碱皂化，生成的盐混合物再酸化，即得到相应游离酸。这些过程都是有机化学中的一般方法，所以无需对所用的试剂和反应条件加以详述。
由上述过程得到的化合物，其环己烷环上的羟基和硫取代基互为反式构型。为了得到上述取代基为顺式构型的化合物，需要将反式化合物再进行一系列的反应。因此，在皂化成酸之前，将适当的反式-双酯用草酰氯，二甲基亚砜和叔胺(如三乙胺)在惰性溶媒(如二氯甲烷)中氧化。在此反应中，羟基被氧化成相应的酮基，然后再用还原剂如硼氢化钠/甲醇还原成醇。还原生成的醇的构型与起始的醇不同，还原反应或可生成差向异构醇的混合物，然后用标准的方法将其分离。一旦用这种方法得到所需构型的醇，分子内的任何酯基就可用上述的方法水解。
在上述过程中用作原料的环氧化物，可以从现有的原料经一系列适当的反应制备。因此，在其中的一个方法中，将2-环己烯-1-醇的羟基用t-丁基二苯基甲硅烷基保护，然后用过氧化物如间氯过苯甲酸将双键氧化成相应的环氧化物。将生成的环氧化物用二乙酰胺锂在乙醚中开环，同时引进一个双键，制得2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-环己烯-1-醇。然后，此化合物与1，1，1-三乙氧基己烷反应，经Claisen重排引入一个乙酸酯基，再用四-n-丁基氟化铵将甲硅烷保护基脱除，由此即得4-羟基环己烯-2-醋酸烷基酯。此化合物的双键用适当的过氧化成环氧化物，羟基用草酰氯和二甲基亚砜在有叔胺存在下，氧化成相应的环氧酮。此酮用适当的试剂经由Wittig反应，即得前面提到的所需的原料。
在制备所需中间体的另一条途经中，用4-甲氧基苯链烷酸为起始原料。在乙醚溶媒中将它用锂和氨的叔丁醇溶液处理，可将苯环部分还原，得到4-氧化环己烯-1-丙酸。在有强酸(如硫酸)存在下将此酸用适当的链烷醇处理，可将游离酸酯化成相应的酯，并可将双键异构成与环酮的羰基共轭。然后在有氯化铈存在下用硼氢化钠/甲醇将酮还原成相应的醇，再将双键用适当的过氧化物氧化成相应的环氧化物。所生成的环氧基羟基环己烷链烷酸酯，在有叔胺如三乙胺存在下用草酰氯和二甲基亚砜氧化，将羟基转变成相应的酮，再使此酮与适当的试剂进行Wittig反应，即得如前所述的环氧化物。
在需要最终产物为酰胺的场合，也可以按上述的方法，用适当的试剂制备。或者，也可以用本发明制得的酯与氨或适当的胺反应，转变为相应的酰胺。
上述过程所采用的具体条件，将在下述典型例子中加以详述。
本发明的化合物可用于过敏性疾病的治疗，尤其适用于治疗支气管哮喘。众所周知，SRS-A(过敏性的慢反应物质)在过敏性支气管哮喘中，是一个十分主要的递质。具体地说，在敏感的过敏性个体中，在适当的抗原发出攻击后不久，SRS-A即被合成并释放至靶组织内或其附近，而人支气管对SRS-A特别敏感。因此，一种物质如能对抗SRS-A的作用，则有可能用于支气管哮喘的治疗。
最近的研究表明，SRS-A实际上可以认为是肽-蛋白三烯的混合物。LTD4是蛋白三烯中的一种，可以认为是这组物质的代表。因此，总的来说，能拮抗这种特殊物质即能产生类似于拮抗SRS-A的影响。具体地说，本发明的化合物是LTD4拮抗体，因而可以用于过敏性疾病的治疗，尤其适用于治疗支气管哮喘。这些化合物的拮抗活性是有选择性的，人们认为它们在对抗组胺或碳酰胆碱方面不具备竞争性。
本发明的化合物活性可通过下述试验加以确定。
豚鼠回肠的纵肌将雄性Hartley-Duncan豚鼠断胫处死，取出回肠的终端部位，冲洗后放入Burn氏的改进下Tyrode溶液内，然后小心地将纵肌与回肠的环形肌分离，并将其切成1～2cm长。将肌段放入组织浴槽内，槽内装有37℃充氧的Burn氏的改进Tyrode溶液。每条肌段负荷1.0g的张力，平衡1小时后，在每个浴槽中加入1μm消炎痛。5分钟后，每段组织与浓度为60μm的蛋白三烯D4接触。作为此时所产生的反应，每条肌段将会产生起始最大收缩。于1小时内将组织洗涤数次后，再在每个浴槽中加入1μm的消炎痛。5分钟后将试验药物或赋形剂加入浴槽内，15分钟后，从累积递增的蛋白三烯-D4浓度，可以得出浓度-反应曲线。然后，将此浓度-反应曲线与起始最大收缩加以比较。如果该试验化合物(在100μm的浓度以下)能使蛋白三烯D4的浓度-反应曲线向右发生明显的偏移，则可认为它是有活性的。根据Arunlakshana和Schild(Brit.J.Pharmal Chemotherap 14;48，1959)所述的方法，可以计算出以pA2值定量表示的拮抗活性。
在豚鼠肺粘膜上的3H-LTD4专属的受体结合将雄性豚鼠处死，取出肺并放入冰冷的50mM Tris-Hcl缓冲液中(pH7.4)。然后将肺用Polytron均化器均化。均化物于4℃下离心(1，000g)分离10分钟。上清液于4℃下再离心(30，000g)分离15分钟，得膜片。将这些膜片混悬于50mM的Tris Hcl中，制备肺膜的试验混悬液。然后于37℃下在50mM Tris-Hcl(pH7.6)中培育20～40分钟进行结合度试验。用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器于减压下迅速过滤，将结合的3H-LTD4与游离的3H-LTD4分离，并用冰冷的Tris-Hcl缓冲液洗涤3次，每次4ml。过滤和洗涤必须在8秒钟以内完成。然后测定滤材的放射性。3H-LTD4专属的结合度定义为在无非标记LTD4的情况下，3H-LTD4的结合度与在有2×10-7M非标记LTD4存在时3H-LTD4结合度的差。3H-LTD4专属的结合度为总结合度的60～80%。通过这个试验可以确定试验药物对3H-LTD4结合的抑制能力。在这些试验中，采用递增的药物浓度去阻断3H-LTD4专属的结合，能减少3H-LTD4专属的结合50%的药物浓度，定义为IC50。
从上述试验观察到本发明的一些化合物的比活性，列于下表。可以观察到活性存在差异，似乎它随表内亚十四烷化合物中R烷基链长的缩短而减弱。
化合物 豚鼠回肠 豚鼠肺(样品号) pA2(LTD4) 比结合度IC50，μM15A 5.47 315E 5.65 -15B 5.51 0.415C 5.79 -15D 5.70 -18 4.51 -体内生物活性在麻醉的豚鼠身上，用改进的Konzett-Rossler标本也试验了本发明化合物的蛋白三烯D4体内拮抗活性。具体地说，将豚鼠用戊巴比妥钠麻醉，用手术露出气管，插入插管，采用恒体积呼吸器维持人工呼吸，测定豚鼠肺每次膨胀时呼吸器产生的膨胀压力。若膨胀压超过基线，则表明支气管收缩。在确定了基线充气压后，使豚鼠与由1μg/ml的蛋白三烯D4溶液经超声波产生的气雾剂接触1分钟，在充气压力回复到基线后，让豚鼠与试验化合物的气雾剂接触。10～20分钟后，再将豚鼠与1μg/ml的蛋白三烯D气雾剂接触1分钟。将此时所产生的反应与起始反应加以比较，并确定反应抑制的百分数。结果综合如下试验化合物 抑制%(样品号)15B(5mg/ml气雾化溶液) 44.315A(5mg/ml气雾化溶液) 25.315A(10mg/ml气雾化溶液) 64.2本发明的化合物可以作为单味治疗药，也可以与其它的治疗药并用。也可以用纯品，但通常多配成适当的药用组合物即有效成分和适当的药物载体或稀释剂的混合物。这些组合物的实例有片剂，喉糖，胶囊，粉末，气雾剂，水或油混悬剂，糖浆，剂和注射用水溶液。这些化合物最好做成口服剂型。
当然，药物组合物和药物载体或稀释剂的性质与所需的给药途径有关，即口服，胃肠外或吸入等。口服制剂可以是片剂或胶囊，可含常用的赋形剂如粘结剂(如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯基吡啶酮)填充剂(如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘油)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇或硅胶)，崩解剂(如淀粉)或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。口服液体可为水或油混悬剂、溶液，乳剂、糖浆、剂等，或可为干粉，在使用前用水或其它适当的赋形剂再配制。这些液体制剂也可含常用的添加物如混悬剂，调味剂，稀释剂或乳化剂等。为供胃肠外或吸入用，本发明的化合物可与常用的药物赋形剂一起配制成溶液或悬浮液，如吸入用的气雾剂，静注用水溶液或肌注用油混悬液。这些化合物也可以通过吸入器或其它能使有效成分以干粉的形式直接与肺接触的装置注入使用。上述组合物的配制方法在一些标准的教科书中均有详述，如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publi shing Company，Easton，Pennsylrania。
本发明的化合物或含这些化合物的药用组合物，可利用治疗哮喘病人，剂量范围约为0.1～40mg/kg。单次口服有效成分剂量为1～1，000mg，多次口服剂量总量可达4，000mg/日。当采用吸入方式给药时，通常应给予最低剂量，即约为所用特定化合物正常剂量的1/10。然而，这些数字仅供参考，最终应由医生在考虑特定病人的年龄、体重、病清诊断结果。症状的严重程度以及所用的特定药物等因素后，再确定最适剂量。
下面列举的例子是对本发明的一种说明，它不应构成任何限制。
实施例1将5.0g2-环己烯-1-醇，7.6g咪唑和14.6mlt一丁基氯代二苯基甲硅烷的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，于室温搅拌16小时，然后将反应混合物在100ml饱和盐水和250ml乙醚之间分配。分层后，将有机层用100ml水洗涤，然后用硫酸镁干燥。于减压下蒸去溶媒、即得3-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烯，为粘稠之油状物，不需纯化即可用于下一步反应。1HNMR(CDCl3)δ1.05(S，9H);4.10(m，1H);5.50(br S，2H);7.20～7.70(m，10H)。
实施例2于冰水冷却及搅拌下，僵11.1g-氯过氧苯甲酸一次加入到17.1g3-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烯的300ml二氯甲烷溶液中，将反应混合物放入冰箱中，于4℃下放置20小时，然后过滤，除去沉淀的m-氯苯甲酸。滤液先后用100ml 1N氢氧化钠水溶液，100ml饱和盐水和100ml水洗涤，硫酸镁干燥，于减压下蒸去溶媒，残留物经Waters Prep 500LC(硅胶，1∶49醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，2α，3β)-1，2-环氧-3-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷。1HNMR(CDCl3)δ1.10(S，9H);3.05(m，2H);4.00(m，1H)，7.2～7.8(m，10H)。
实施例3于冰水冷却下，将117ml 2.7M的n-丁基锂/己烷滴入23.3g二乙胺的600ml无水乙醚溶液中，生成之黄色溶液于通氮、0℃下搅拌15分钟，然后于30多分钟内滴入45g(1α，2α，3β)1，2-环氧-3-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烷的100ml无水乙醚溶液。滴毕，移去冷却浴，反应混合物于1小时内升至室温，然后回流18小时。将混合物冷却至0℃，加入100ml水，分出有机层，先后用100ml 1N HCl和100ml饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。于减压下蒸去溶媒，残留物用Waters Prep 500LC(硅胶，1∶9醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，2β)-2-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-环乙烯-1-醇为登明之粘性油。1HNMR(CDCl3)δ1.08(S，9H);3.71～3.78(m，1H);4.14(br S，1H);7.21～7.6(m，10H)。
实施例4将29.2g(1α，2β)-2-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-环乙烯-1-醇，76ml原乙酸三乙酯和0.3ml丙酸的500ml O-二甲苯混合物在油浴上加热，于138℃下反应48小时。混合物冷却，用短程蒸馏(80°/2mmHg)蒸去挥发性物质。残留的油用Waters Prep 500 LC(硅胶，1∶19醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，4β)-4-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环乙烯-2-醋酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ1.05(S，9H);1.15(t，3H);4.00(9，2H);4.00～4.20(m，1H);5.45(br S，2H);7.20～7.70(m，10H)。
实施例5于冰水浴冷却及搅拌下，将77ml 1M氟化四丁基铵于10分钟内滴入16.3g(1α，4β)-4-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环乙烯-2-醋酸乙酯的78ml四氢呋喃溶液中。滴毕，移去冷却浴，混合物缓缓升至室温，并继续搅拌3小时。将混合物在200ml水和200ml乙醚间分配。分层，水层用100ml醋酸乙酯洗涤，洗液与原有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸去容媒后，残留物用Waters Prep 500LC(硅胶，1∶4醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，4β)-4-羟基环乙烯-2-醋酸乙酯(油)。1HNMR(CDCl3)δ1.25(t，3H);4.14(q，2H);4.18～4.25(m，1H);5.72(dd，2H)。
实施例6于冰水浴冷却及搅拌下，将5.1g m-氯过氧苯甲酸一次加入到4.2g(1α，4β)-4-羟基环己烯-2-醋酸乙酯的150ml二氯甲烷溶液中，反应混合物放入冰箱内于4℃下放置20小时。过滤，除去沉淀的m-氯苯甲酸，滤液先后用50ml冷的N氢氧化钠水溶液，50ml饱和盐水和50ml水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸去溶媒，残留物用Waters Prep 500LC(硅胶，2∶3醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，2β，3β，4β)-4-羟基-2，3-环氧环己烷醋酸乙酯(油)。1HNMR(CDCl3)δ4.40(q，2H);4.22(m，1H);3.56(m，1H);3.40(d，1H);1.30(t，3H)。
按上述方法，将(1α，4β)-(t-丁基二苯基甲硅烷氧基)环己烯-2-醋酸乙酯环氧化，然后按实施例5所述的方法，脱除甲硅烷保护基，得(1α，2α，3α，4β)-4-羟基-2，3-环氧环己烷醋酸乙酯。
实施例7将1.5ml草酰氯的50ml二氯甲烷溶液于干冰-丙酮浴中冷却至-65℃，然后加入2.6ml二甲基亚砜，温度保持在-55℃以下。加毕，继续搅拌10分钟后，滴加2.9g(1α，2β，3β，4β)-4-羟基-2，3-环氧环己烷醋酸乙酯的10ml二氯甲烷溶液，混合物于-65°～60℃下搅拌20分钟，然后，于-60℃下滴加10.8ml三乙胺。反应毕，移去冷却浴，反应混合物于1小时内升至室温，随即加入30ml水并继续搅拌10分钟。分层，水层用50ml二氯甲烷洗涤，洗液与原有机层合并，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒，残留物用Waters Prep 500LC纯化，得(1α，2α，3β)-2，3-环氧-4-氧代环己烷醋酸乙酯(油)。1HNMR(CDCl3)δ4.18(q，2H);3.54(m，1H);3.24(d，1H);2.85(m，1H);1.28(t，3H)。
用适当的起始原料，按上述方法也可以得到(1α，2α，3β)-2，3-环氧-4-氧代环己烷醋酸乙酯。
用适当的起始原料和相同的方法，可以制得下述的其它化合物[1R-(1β，2α，3α)]-2，3-环氧-4-氧代环己烷醋酸乙酯，[α]＝+30°;[1S-(1α，2β，3β)]-2，3-环氧-4-氧代环己烷醋酸乙酯，[α]D＝-36°。第一个化合物所用的起始原料是从(S)-2-环己烯-1-醇和实施例1～6的过程制备。第二个化合物的起始原料则用(S)-2-环己烯-1-醇和实施例1～6所述的方法制备，但这些实施例的方法应按下述顺序进行，即2，1，3，4，6和5。
实施例8于10分钟内将0.85g2～3cm长的金属锂丝边搅拌边加到4.4g 4-甲氧基苯丙酸和75ml t-丁醇，50ml四氢呋喃和300ml液体氨的溶液中，生成的混合物呈稳定的深兰色。10分钟后，加入13.4g氯化铵粉末。将氨蒸发掉，残留物溶于300ml水中，并用2×200ml乙醚洗涤。混合物水溶液用浓盐酸酸化，然后用3×200ml乙醚彻底提取，合并有机层，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒后，得4-氧代环己烯-1-丙酸，为澄明的油。1HNMR(CDCl3)δ2.20～2.80(brm，20H);5.45(m，1H);11.3(br S，1H)。
实施例9将3.5g 4-氧代环己烯-1-丙酸的16.5ml甲醇溶液与0.9ml浓硫酸回流30分钟，混合物冷却后，于减压下蒸去溶媒，残留物于50ml 5%含水碳酸氢钠和100nl乙醚间分配。分层，水层用2×100ml乙醚洗涤，洗液与原有机层合并，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒后得粗品。根据NMR分析，它是1∶1的双键异构体混合物。经快速层析(硅胶，3∶7醋酸乙酯-己烷)将化合物分离，得4-氧代环己烯-2-丙酸甲酯，为澄明的油。1HNMR(CDCl3)δ3.6(S，3H);5.70～6.0(dd，1H);6.60～6.95(dm，1H)。
实施例10将0.07g硼氢化钠小心加入0.36g 4-氧代环己烯-2-丙酸甲酯和500ml 0.4M氯化铈/甲醇的混合物中，混合物于室温下搅拌10分钟。用2ml水使该反应骤冷。减压下蒸去甲醇。残留物用10ml水和50ml乙醚分配，分出有机层，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒后得4-羟基环己烯-2-丙酸甲酯，为澄明的油，无需进一步纯化，即可进行下一步反应。1HNMR(CDCl3)δ3.56(S，3H);3.90～4.30(m，1H);5.50～5.75(m，2H)。
实施例11于冰水浴冷却下，将3.6g m-氯过氧苯甲酸一次加到3.3g 4-羟基环己烯-2-丙酸甲酯的75ml二氯甲烷溶液中，反应混合物置于冰箱中，于4℃下保持16小时。滤去沉淀的m-氯苯甲酸，滤液用25ml 10%碳酸钾水溶液洗涤。将洗液用2×25ml乙醚洗涤，洗液与原有机相合并，硫酸镁干燥。减压下蒸去溶媒，残留物(油)用Waters Prep 500LC纯化，得2∶1的立体异构混合物，其中主要的异构体为2，3-环氧-4-羟基环己烷丙酸甲酯。此混合物无需进一步分离，即可使用。其光谱数据为1HNHR(CDCl3)δ2.85～3.30(m，2H);3.55(S，3H);3.75～4.00(m，1H)。
实施例12将0.36ml草酰氯的5ml二氯甲烷溶液用干冰-丙酮浴冷却至-65℃，然后滴加0.6ml二甲基亚砜，滴加温度保持在-55℃以下。滴毕，继续搅拌10分钟。然后滴入从实施例11得到的0.69g醇混合物的5ml二氯甲烷溶液。混合物于-65°～-60℃下搅拌20分钟，然后于-60℃下滴入1.6ml三乙胺。滴毕，移去冷却浴，混合物于1小时内升至室温，随即加入5ml水，继续搅拌10分钟。分层，水层用10ml二氯甲烷洗涤。洗液与原有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒后得粗品，它是异构体的混合物。用快速色谱(硅胶，3∶7醋酸乙酯-己烷)分离，得(1α，2α，3α)-2，3-环氧-4-氧代环己烷丙酸甲酯和(1α，2β，3β)-2，3-环氧-4-氧代己烷丙酸甲酯。第二个化合物为油状物，其光谱数据为1HNMR(CDCl3)δ3.22(d，1H);3.44(m，1H);3.71(S，3H)。
实施例13将0.74g溴化十四烷基膦的10ml无水四氢呋喃溶液于干冰-乙腈浴中冷却到-35℃，然后加入0.78ml 1.75M的n-丁基锂/己烷，生成橙黄色溶液，再搅拌25分钟，其间温度达到-42℃。于此混合物内，滴加0.27g(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-氧代环己烷醋酸乙酯的5ml四氢呋喃溶液，生成的白垩状白色混合物，于-42～-35℃下搅拌2小时。反应毕，移去冷却浴。反应混合物缓缓升至室温。2小时后，加入10ml饱和氯化铵水溶液，于减压下蒸去四氢呋喃。残留物用2×50ml乙醚萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒，残留物用Waters Prep 500LC(硅胶，1∶30醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯，呈石蜡固体状。1HNMR(CDCl3)δ5.58(br t，2H);3.71(d，1H);3.20(br，d，1H);2.46～2.19(m，2H);1.25(br m，22H);0.88(t.3H)。
用适当的溴化烷基三苯基膦和适当的2，3-环氧-4-氧代环己烷可重复上述过程，制备其它化合物。所用的标准方法可以适当加以改变，如用饱和氯化钠水溶液代替饱和氯化铵水溶液聚冷反应混合物和用乙醚提取，这样就不需要蒸除四氢呋喃。此外，最后一步纯化可用快速色谱(硅胶，1∶9醋酸乙酯-己烷)进行。用上述方法可以制备下述的其它一些化合物(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯(固体，室温下熔融)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(S，3H);1.25(br S，22H);2.45(t，2H);3.25(d，1H);3.70(S，3H);3.70(m，1H);5.60(t，1H)。
(1α，2α，3α，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯(固体，室温下熔融)。1HNMR(CDCl3)δ5.60(t，1H);3.70(S，3H);3.70(m，1H);3.25(d，1H);2.45(t，2H);1.25(br S，22H);0.88(t，3H)。
(1α，2α，3α，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯。
(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚壬基环己烷醋酸乙酯。
(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷丁酸甲酯。所需的起始原料由4-甲氧苯丁酸开始，按实施例8～12的方法制备。
-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯，[α]D＝-39°。
-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯，[α]D＝+33°。
实施例14
将0.21g(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯和4ml含0.22ml三乙胺的无水乙醇所形成的溶液加入0.12ml的2-巯基醋酸乙酯内，混合物于室温下搅拌16小时。于减压下除去挥发性物质。残留物用Waters Prep 500LC(硅胶，1∶9醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，2β，3α，4E)-3-[[(乙氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯(油)。1HNMR(CDCl3)δ5.45(br t，1H);4.20(q，2H);4.14(q，2H);3.91(br d，1H);3.79(br q.1H);3.23～3.24(m，2H);2.64～2.48(m，2H);1.25(m，28H);0.88(t，3H)。
采用类似的反应物可以由上述一般过程制备相应的产物，其中一些反应条件可以相应改变如反应物为甲酯时，可用甲醇作溶媒，在最后的纯化过程中，也可用比例稍为不同的醋酸乙酯-己烷(1∶4或1.5∶8.5)。这样可以制备下述一些化合物。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[2-(乙氧基羰基)乙基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯(油)。
1HNMR(CDCl3)δ5.41(t.1H);4.20～4.08(八重峰，4H);3.80～3.70(m，2H);1.26(m，28H);0.88(t，3H)。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯(油)。
1HNMR(CDCl3)δ5.50(t.1H);3.70(s，3H);1.25(brs，22H);0.90(t，3H)。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[2-(甲氧基羰基)乙基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯(油)。
1HNMR(CDCl3)δ5.55(t.1H);3.70和3.65(2s，6H);1.25(brs，22H);0.90(t，3H)。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯(油)。
1HNMR(CDCl3)δ0.88(s，3H);1.25(brs，22H);3.25(s，2H);3.69(s，3H);3.72(s，3H);5.45(t，1H)。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[2-(甲氧基羰基)乙基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[2-(乙氧基羰基)乙基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[(乙氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[2-(乙氧基羰基)乙基]硫代]-2-羟基-4-亚壬烷基环己烷醋酸乙酯。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[(乙氧基羰基)乙基]硫代]-2-羟基-4-亚壬基环己烷醋酸乙酯。
(1α，2β，3α，4E)-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丁酸甲酯。
-3-[[(乙氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯，[α]＝+39°。
-3-[[(乙氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯，[α]＝-44°。
实施例15A将0.21g氢氧化钾的7ml甲醇和8ml水的溶液加到0.21g(1α，2β，3α，4E)]-3-[[(乙氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯内。混合物于室温F搅拌18小时，生成的溶液在10ml水和15ml乙醚间分配。分层，水层用1ml 5N盐酸酸化，用2×50ml醋酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒，得石蜡状残面物，用1∶3乙醚-己烷重结晶，得(1α，2β，3α，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸，为白色粉末。mp 79.5～81.5℃。1HNMR(CDCl3)δ5.3～6.2(brs，1H);5.43(t，1H);3.99(dd，1H);3.84(d，1H);3.42～3.34(m，2H);2.69(dd，2H);2.54(dd，1H);2.36(m，1H);2.07(m，3H);1.85(m，1H);1.49(m，1H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H)。化合物具有下述结构
实施例15B～15M采用适当的起始原料，可经由实施例15A的方法制备下述混合物B.(1α，2β，3α，4E)]-3-[(2-羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸，为白色粉末。mp86°～88℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.44(br t，1H);3.90(dd，1H);3.79(d，1H);2.9～2.5(br m，6H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H)。
C.(1α，2α，3β，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸，为橙明的油。1HNMR(CDCl3)δ5.51(t，1H);1.30(brs，22H);0.88(t，3H)。
D.(1α，2α，3β，4E)]-3-[(2-羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸(油)。1HNMR(CDCl3)δ5.40(t，1H);1.30(brs，22H);0.88(t，3H)。
E.(1α，2β，3α，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸，为白色粉末。mp85°～86℃(己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(s，3H);1.25(br s，22H);3.45～3.60(dd，2H);4.02(d，1H);4.35(m，1H);5.41(t，1H)。
F.(1α，2α，3β，4E)]-3-[(羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸，为白色粉末。mp87.7°～88.2℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.40(t，1H);4.30(m，1H);3.85(d，1H);2.9～2.5(br m，6H);1.25(brs，22H);0.90(t，3H)。
G.(1α，2α，3β，4E)]-3-[(羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸，为橙明的油。1HNMR(CDCl3)δ5.51(t，1H);4.50(s，1H);4.30(s，1H);4.00(s，1H);2.9～2.5(br m，5H);1.30(brs，22H);0.90(t，3H)。
H.(1α，2α，3β，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸，为白色粉末。mp108～111.5℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.57(t，1H);4.51(m，2H);3.27(s，2H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H)。
I.(1α，2β，3α，4E)]-3-[(2-羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚壬基环己烷醋酸，为白色粉末。mp77°～78.5℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.41(t，1H);3.90(t，1H);3.79(d，1H);2.89～2.51(m，5H);1.25(br s，14H);0.88(t，3H)。H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H)。
J.(1α，2β，3α，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚壬基环己烷醋酸，为白色粉末。mp96～98℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.42(t，1H);4.04(m，1H);3.80(m，1H);3.44(q，1H);1.27(brs，14H);0.88(t，3H)。
K.(1α，2β，3α，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丁酸，为白色粉末。mp72.5～74℃(1∶20乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.45(t，1H);3.88(s，2H);3.31(dd，2H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H)。
L.(+)-[1R-(1β，2α，3β，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸，为白色粉末。mp76～80℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.44(t，1H);3.88(br s，1H);3.78(m，1H);3.28(q，2H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H);[α]20D＝+48(74%e.e.)。
M.(-)-[1S-(1α，2β，3α，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸，为白色粉末。mp76～78.5℃(1∶30乙醚-己烷重结晶)。1HNMR(CDCl3)δ5.43(t，1H);4.03(dd，1H);3.81(d，1H);3.41(q，2H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H);[α]20D＝-60(～90%e.e.)。
实施例16将0.11ml草酰氯的10ml二氯甲烷溶液，于干冰-丙酮浴内冷却到-65℃，然后加入0.19ml二甲基亚砜，反应温度保持在-55℃以下，继续搅拌10分钟，滴入0.48g(1α，2β，3α，4E)]-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸甲酯的5ml二氯甲烷溶液。滴毕，混合物于-65℃～-60℃下搅拌20分钟。然后，于-60℃下滴入0.79ml三乙胺。滴毕，移去冷却浴。反应混合物于1小时内升至室温。随即加入5ml水，继续搅拌10分钟。分层，水层用20ml二氯甲烷洗涤。二氯甲烷洗液与原有机相合并，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒后，残留物用Waters Drep 500LC(硅酸，1∶9醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，3α，4E)]-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-氧化-4-亚十四烷基环己烷醋酸甲酯(油)。1HNMR(CDCl3)δ5.47(t，1H);4.42(s，1H);3.74和3.69(2s，6H);3.29～3.25(d，2H);2.77(m，1H);1.25(brs，22H);0.88(t，3H)。
实施例17将硼氢化钠(0.01g)一次加到0.2%g(1α，3α，4E)]-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-氧代-4-亚十四烷基环己烷醋酸甲酯和5ml甲醇的混合物内，于室温下搅拌15分钟。于减压下蒸去溶媒，残面物在10ml水和25ml乙醚间分配，分出有机层，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒得粗油状物，用Waters Drep 500LC(硅酸，1∶4醋酸乙酯-己烷)纯化，得(1α，2α，3α，4E)]-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸甲酯(油)。1HNMR(CDCl3)δ5.31(t，1H);4.22(d，1H);3.74和3.68(2(s)，6H);3.36(m，1H);3.31～3.27(d，2H);1.28(brs，22H);0.88(t，3H)。
实施例18将0.19g氢氧化钾的4ml乙醇和2.5ml水所形成的溶液加入0.11g(1α，2α，3α，4E)]-3-[[(甲氧基羰基)甲基]硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸甲酯内，混合物于室温下搅拌18小时，然后溶液在10ml水和15ml乙醚间分配，分层。水层用冰水浴冷却，于0℃下用1m15N盐酸酸化。酸化的混合物用2×40ml醋酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥。蒸去溶媒、残留物为白色固体，用1∶30乙醚-己烷重结晶，得(1α，2α，3α，4E)]-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸，为白色固体粉末，mp.124～127℃。1HNMR(CDCl3)δ5.28(t，1H);4.26(d，1H);3.29(s，6H);3.21～3.03(dd，2H);1.25(s，22H);0.88(t，3H)。
权利要求
1.制备结构如下式化合物的方法
双酯m为1～5的整数；n=0～2的整数；R=8～15C直链烷基；X=H或当n=1或2时X=-NH2；Y=羟基，-O-(低级烷基)，-NH2，-NH(低级烷基)，-N-(低级烷基)2或-NHCH2COOH；Z=OH，-O-(低级烷基)，-NH2，-NH-(低级烷基)或-N-(低级烷基)2。该方法包括将如下式的环氧化物
其中m和R的含义与上述相同，Z′=-O-(低级烷基)，-NH2，-NH-(低级烷基)或-N-(低级烷基)2与如下式的巯基链烷酸衍生物
，其中n=0～2的整数；X′=H或当n=1或2时，X′=Q-NH-，其中Q=氨基保护基；Y′=-O-(低级烷基)，-NH2，-NH(低级烷基)，-N-(低级烷基)2或
，其中Y″，其中Y″=-O-(低级烷基)。在适当的溶媒中于有碱存在下反应。当Y′，Y″或Z′=-O-(低级烷基)时，视具体情况决定是否可随后用强无机碱处理，然后用强酸酸化，制备上述其Y，Y″或Z为-OH的化合物。
2.根据权利要求
1所述，制备如下式化合物的方法
其中m＝1～5的整数;n＝0～2的整数;R＝8～15C直链烷基;X＝H或当n＝1或2时，X＝-NH2;该方法包括将如下式的环氧化物
其中m和R与上述的含义相同，Z′＝-O-(低级烷基)，与如下式的巯基链烷酸衍生物
其中n＝0～2的整数;X′＝H或当n＝1或2时X′＝Q-NH-，其中Q＝氨基保护基;Y′＝-O-(低级烷基)，于有碱存在下，在适当的溶媒中反应，然后用强无机碱处理，再用强酸酸化。
3.根据权利要求
1所述制备如下式化合物的方法
其中m＝1～5的整数;n＝0～2的整数;其中包括将如下式的环氧化物
其中m的含义与上述相同，Z′＝-O-(低级烷基)与如下式的巯基链烷酸衍生物
其中n＝0～2的整数;Y＝-O-(低级烷基)，于有碱存在下，在适当的溶媒中反应，然后用强无机碱处理，再用强酸酸化。
4.根据权利要求
1所述的制备(1α，2β，3α，4E)-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷醋酸的方法。其中包括将(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯与2-巯基乙酸乙酯，在有三乙胺存在下反应，然后用氢氧化钾处理，再用盐酸酸化。
5.根据权利要求
1所述的制备(1α，2β，3α，4E)-3-[(2-羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷乙酸的方法。其中包括将(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷醋酸乙酯与3-巯基丙酸乙酯，在有三乙胺存在下反应，然后用氢钾处理，再用盐酸酸化。
6.根据权利要求
1所述的制备(1α，2α，3β，4E)-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸的方法，其中包括将(1α，2α，3α，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯与2-巯基乙酸甲酯在有三乙胺存在下反应，然后用氢氧化钾处理，再用盐酸酸化。
7.根据权利要求
1所述的制备(1α，2α，3β，4E)-3-[(2-羧乙基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸的方法，其中包括将(1α，2α，3α，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯与3-巯基丙酸甲酯在有三乙胺存在下反应，然后用氢氧化钾处理，再用盐酸酸化。
8.根据权利要求
1所述的制备(1α，2β，3α，4E)-3-[(羧甲基)硫代]-2-羟基-4-亚十四烷基环己烷丙酸的方法，其中包括将(1α，2β，3β，4E)-2，3-环氧-4-亚十四烷基环己烷丙酸甲酯与2-巯基乙酸甲酯于有三乙胺存在下反应，然后用氢氧化钾处理，再用盐酸酸化。
专利摘要
本发明涉及在3-位上有巯基链烷酸取代基的2-羟基-4-亚十四烷基环己烷链烷酸。这些酸相应的酯和酰胺均属本发明的权利要求
范围。这些化合物适用于支气管哮喘的治疗。它们经由适当的2，3-环氧-4-亚烷基环己烷链烷酸酯与巯基链烷酸酯，在有叔胺存在下反应制备。从上述方法得到的本发明的酯，可以经由标准方法水解成相应的酸。所述的化合物可通过其它已知反应制备本发明的其它化合物。
文档编号C07C323/55GK86105165SQ86105165
公开日1987年4月8日 申请日期1986年8月22日
发明者克里吉·罗伯特·T, 萨伯尔·杰弗里·S 申请人:默里尔多药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan