专利名称：具有抗肿瘤活性的取代n－苄基吲哚－3－基乙醛酸衍生物的制作方法
作为药物活性化合物和药物化学合成骨架，吲哚-3-乙醛酸酰胺具有许多应用在荷兰专利申请6502481中，记载了具有抗炎、解热和镇痛活性的化合物在英国专利申请GB-B1028 812中，记载了作为镇痛、抗惊厥和β-肾上腺素能化合物的吲哚-3-乙醛酸及其酰胺类。
G.Domschke等(Ber.94，2353(1961))记载了[原文如此]不以药效为特征的3-吲哚乙醛酸酰胺类。
E.Walson在J.Med.Chem.，11，1252(1968)中记载了对甘油磷酸脱氢酶和乳酸脱氢酶具有抑制作用的吲哚-3-乙醛酸衍生物。
在欧洲专利说明书EP675110中记载了1H-吲哚-3-乙醛酸酰胺能够作为sPLA2抑制剂，并且能够用于治疗胰腺炎中的浓毒性休克和用于治疗变应性关节炎和类风湿关节炎。
在德国的参考申请19814838.0中已经提出应用DE-A19636150A1中的化合物用作抗肿瘤剂。
本发明的目的是从吲哚-3-乙醛酸物质中制备得到有效的新的式I化合物，其具有良好的抗肿瘤活性，并且可以用于制备抗肿瘤剂。 结构式1
其中基团R、R1、R2、R3、R4和Z具有下列意义R＝硝基、氨基、单-或双(C1-C6)-烷基氨基、单-或双(C1-C6)-环烷基氨基、(C1-C6)-酰氨基、苯基(C1-C6)-烷基氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、(C1-C6)-烷基亚磺酰氨基、芳基-亚磺酰氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、苄氧羰基氨基(Z-氨基)、叔丁氧羰基氨基(BOC-氨基)、9-芴基甲氧基-羰基氨基(Fmoc-氨基)、三苯甲基氨基(Tr-氨基)，2-(4’-吡啶基)乙氧基羰基氨基(Pyoc-氨基)、二苯甲基硅烷基氨基(DPMS-氨基)，其中基团R可以非此即彼地取代至所述苯环的2、3或4位碳原子上，如果R1＝氢，甲基或苯甲基和苄氧羰基(Z基)、叔丁氧羰基(BOC基团)和乙酰基，则R还可以为下列基团-NH-CH2-COOH；-NH-CH(CH3)-COOH；(CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH；H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-COOH；HOH2C-CH(NH)-COOH；苯基-CH2-CH(NH)-COOH；(4-咪唑酰基(imidazoyl))-CH2-CH(NH)-COOH；HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH；H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOH；H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH；HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOHR1＝氢、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以是被苯环单-或多取代，该苯环本身可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、C1-C6烷基醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单或多取代，其中所述的苄基在苯环部分被(C1-C6)-烷基，卤素或三氟甲基单-或多取代，R1还可以是苄氧羰基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC基团)，还可以是乙酰基。
R2可以是苯环，该苯环可以被下列基团进行单-或多取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、卤素，三氟甲基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和羧基或C1-C6-烷醇酯化的羧基；或者R2可以是下式2的吡啶环 结构式2及其N-氧化物，其中所述吡啶结构可以非此即彼地键合到2、3和4位环碳原子上，并可以被取代基R5和R6所取代。基团R5和R6可以相同或不同，它们为(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羟基，卤素和三氟甲基，还可以为乙氧基羰基氨基和其中烷基部分具有1-4个碳原子的羧基烷基氧。
R2还可以是2-或4-嘧啶杂环，其中2-嘧啶环可以被甲基进行单-或多取代；也可以是2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-喹啉结构，该结构被下列基团所取代(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷基氨基；可以是2-，3-和[原文如此]4-喹啉甲基，其中在喹啉基或喹啉甲基中的吡啶甲基上的环碳原子可以被下列基团取代(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基。
如果R1＝氢，甲基或苄基和苄氧羰基(Z基)，叔丁氧羰基(BOC基团)和乙酰基，R2还可以是下列基团-CH2COOH；-CH(CH3)-COOH；(CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-；H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-；[HO-H2C-CH(COOH)--；苯基-CH2--CH(COOH)-；(4-咪唑酰基)-CH2-CH(COOH)-；[HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-；H2N-(CH2)4-CH(COOH)-；H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-；HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-；如果R1为[原文如此]氢，Z基，BOC基团，乙酰基或苄基，则R2还可以是天然或非天然氨基酸的酸基，例如α-甘氨酰基、α-肌氨酰基、α-丙氨酰基、α-亮氨酰基、α-异亮氨酰基、α-丝氨酰基、α-苯基丙氨酰基、α-组氨酰基、α-脯氨酰基、α-精氨酰基、α-赖氨酰基、α-门冬氨酰基和α-谷氨酰基，其中各个氨基酸的氨基可以被保护或不被保护，氨基的可能保护基团为苄酯基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC基团)以及乙酰基。如果R2为门冬氨酰基和谷氨酰基，另一个未结合的羧基可以是游离形式，也可以是C1-C6烷醇酯形式，例如甲酯、乙酯和叔丁酯。另外，R2可以是烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基。如果R2为氨基亚烷基，则R1和R2还可以与同其相连的氮原子-起组成式3的哌嗪环和高哌嗪环(homopiperazine ring)，其中 结构式3R7为烷基和苯环，所述苯环可以被下列基团单-或多取代(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，硝基，氨基和(C1-C6)-烷基氨基。R7还可以是二苯甲基和双-对氟二苯甲基。
R3和R4可以相同和不同，它们是氢，(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、卤素和苄氧基。R3和R4还可以是硝基、氨基、单-或双(C1-C4)-烷基-取代的氨基、和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C6)-烷基。
Z为O和S。
在基团R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义中，烷基、烷醇、烷氧基或烷基氨基中的烷基通常应该理解为″直链″和″支链″烷基，其中″直链烷基″的例子为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基；″支链烷基″的例子为异丙基和叔丁基。″环烷基″应该理解为例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。″卤素″指氟、氯、溴或碘。″烷氧基″所代表的基团例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或戊氧基。酰氨基中的酰基例子应该理解为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基。芳酰氨基中的芳酰基指苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯甲酰基和邻苯二甲酰基。杂芳酰氨基中的杂芳酰基指烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。芳基亚磺酰氨基中的芳基被理解为苯基、甲苯基和萘基。
这些化合物还可用作酸加成盐，例如与无机酸的加成盐，所述无机酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸；或者与有机酸的加成盐，所述有机酸的例子为 乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸和对甲苯磺酸。
式I化合物及其盐均具有生物活性。式I化合物可以是以盐形式给药，也可以是以与生理上可接收的酸形成的盐形式给药。给药方式可以是口服、胃肠外、静脉内、皮下或吸入方式给药。
本发明还涉及药物制剂，所述药物制剂含有至少一种式1化合物或其与生理上可接收的无机酸或有机酸形成的盐，如果合适，所述药物制剂还含有可药用赋形剂和/或稀释剂或辅料。
合适的给药剂型为例如片剂、包衣片剂、胶囊、输注用溶液或安瓿、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳膏和软膏。
本发明化合物的制备方法记载于在下列反应方案1和2(步骤1-3)以及通常步骤中。所有这些化合物按照记载的方法制备或者按照类似方法制备。
按照下列方案1，可以得到Z＝O、R＝NO2或NH2并且R2＝芳基、芳烷基或杂芳基的式1化合物。
方案1 第1步将未取代或者在C-2位置或在苯环结构上被单-或多取代-的吲哚衍生物溶解于质子溶剂、偶级非质子溶剂或非极性有机溶剂中，所述的溶剂例子为异丙醇、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯或二氯甲烷。在氮气保护下，将上述溶液滴入到含有碱悬浮液的三颈瓶中，所述碱悬浮液是通过将1摩尔当量或过量的例如氢化钠、氢氧化钾粉末、叔丁氧基钾、二甲氨基吡啶或氨基钠加入到合适溶剂中制备的。然后加入例如所需要的烷基、芳烷基或杂芳烷基的卤化物，如果合适，可以加入催化剂例如铜，将混合物反应一段时间，例如反应30分钟至12小时，并维持温度为0-120℃、优选30-[原文如此]80℃、更优选50-65℃。经反应完成后，将反应混合物加入到水中，用乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚或四氢呋喃等有机溶剂提取所得溶液。将各种情况下得到的有机相用无水硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，剩下的残余物经研磨结晶，或者油状残余物经重结晶、蒸馏或者用硅胶或氧化铝柱色谱或闪式(flash)色谱纯化。所用的洗脱剂为例如二氯甲烷和乙醚以8∶2(体积/体积)比例混合的混合物或者二氯甲烷和乙醇以比例9∶1(体积/体积)比例混合的混合物。
第2步在氮气保护下，将按照上述第1步方法制备得到的N-取代吲哚溶解于非质子或非极性有机溶剂中，其中所述的溶剂的例子为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿；然后在氮气保护下，将上述溶液加入到单摩尔当量高达60％过量的草酰氯溶解于非质子溶剂或非极性溶剂的溶液中，所述溶剂的例子为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯和二氯甲烷，在整个加入过程中将温度维持在-5至20℃。然后将反应溶液在10-130℃下加热30分钟至5小时，其中的加热温度优选20-80℃、更优选30-50℃，然后蒸发溶剂。将以此方式形成的“哚基-3-乙醛酰氯(indolyl-3-glyoxyloyl chloride)”溶解于非质子溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、乙醚和甲苯)或偶极非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜)中，将其冷却至10℃至-15℃、优选-5℃-0℃，在酸清除剂的存在下用伯胺或叔胺在稀释剂中的溶液处理。可用的稀释剂是那些溶解上述吲哚基-3-乙醛酰氯所用的溶剂。应用的酸清除剂为三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、阳离子交换剂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾粉末和反应中所用的过量伯胺或仲胺。反应的发生温度为0-120℃、优选20-80℃、更优选40-60℃。经1-3小时反应后，将其室温下静置24小时，过滤酸清除剂的盐酸盐，将滤液真空浓缩，将残余物用有机溶剂重结晶，或者用硅胶柱色谱或氧化铝色谱纯化。所用的洗脱剂为例如二氯甲烷和乙醇(95∶5体积/体积)的混合物。
第3步将按照上述方法(第2步)得到的N-硝基苄基-取代的″吲哚乙醛酰胺(吲哚乙醛酰胺)″溶解于质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或非质子溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲基醚)或偶极非质子溶剂(例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，将上述溶液用氢化催化剂例如Raney镍、钯/碳或氮气保护下的铂处理并搅拌。适度振荡下将氢通过该悬浮液，其中气压为1-15巴、优选2-10巴更优选4-6巴，将温度升高至约20至-80℃、优选30-60℃、更优选45-55℃。如果合适，在1小时后再次加入催化剂，继续进行氢化反应。经反应时间4-10小时后完成该氢化反应。在氮气保护下滤除该催化剂，真空下将溶剂浓缩至干，将得到的无色或浅黄色残余物在40℃的真空下干燥。
作业实施例按照合成方案1中步骤1-3的通法，合成下列化合物，这些化合物可以从详细记载各自化学名称的下列表中明显看出。
实施例1N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(D-68838)第1步1-(4-硝基苄基)吲哚用23.4g(0.2mol)吲哚在100ml二甲亚砜中的溶液处理5.28g氢化钠(0.22摩尔，矿物油悬浮液)在200ml二甲亚砜中的混合物中。在65℃加热1小时，然后冷却，再滴入37.7g(0.22mol)4-硝基苄基氯。将该溶液加热至60℃，室温下放置14小时，然后搅拌下倾入到700ml水中。再总共用300ml二氯甲烷分次提取该混合物，用无水硫酸钠干燥该有机相、过滤，真空浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(硅胶60，Merck AG，Darmstadt；洗脱剂二氯甲烷/乙醇9∶1，v/v)。
产量43.9g(理论值的87％)MSm/e 253(M+H)第2步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-硝基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(D-68836)在0℃[原文如此]和氮气保护下，将10.09g(0.04mol)1-(4-硝基苄基)吲哚在50ml乙醚中的溶液滴入到4.50ml草酰氯在50ml乙醚中的溶液中进行反应。将混合物回流加热2小时，然后蒸发溶剂。将100ml四氢呋喃滴入到上述残余物中，冷却至-5℃，滴入[原文如此]9.32g(0.099mol)4-氨基吡啶在400ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物回流加热3小时，室温下静置过夜。抽滤出4-氨基吡啶盐酸盐，用四氢呋喃洗涤滤饼，真空浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯重结晶。
产量13.5g(理论值的84％)MSm/e 401(M+H)第3步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(D-68838)将320mg(0.8mmol)N-(吡啶-4-基)-[1-(4-硝基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺悬浮于由150ml二氧六环和20ml异丙醇组成的溶剂混合物中，用该悬浮液处理200mg Raney镍在50ml二氧六环中的混合物。在振荡下通入氢气，气压为5巴，温度为30-35℃。经3小时后，再加入400mg Raney镍，在35℃温度、5巴压力和强烈振摇下继续氢化反应8小时。在氮气保护下滤除催化剂，将滤液真空浓缩至干，在40℃真空下干燥残余物。
产量273mg(92％理论值)MSm/e 371(M+H)另外，按照方案2的合成方法，也可以制备得到Z＝O、R＝NO2或NH2以及R2＝芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基的式I化合物
方案2 N-吡啶-4-基)-[1-(4-氨苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺第1步N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺在℃下，将10g(85.3mmol)吲哚在100ml乙醚中的溶液滴入到9ml草酰氯在100ml无水乙醚中的溶液中。将该混合物回流加热3小时。然后在-5℃下滴入12g(127.9mmol)4-氨基吡啶在500ml四氢呋喃中的悬浮液中，搅拌下将反应混合物回流加热3小时，然后室温下放置过夜。过滤，用水处理沉淀物，将干燥的化合物用硅胶柱色谱(硅胶60，Merck AG，Darmstadt)上纯化，洗脱剂为二氯甲烷/乙醇(10∶1，v/v)。
产量9.8g(43.3％理论值)
MSm/e 266 (M+H)第2步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-硝基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(D-68836)按照“苄基化方法”(第5页)，将第1步(方案2)得到的N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺与4-硝基苄基氯进行反应。分离的得到的化合物N-(吡啶-4-基)-[1-(4-硝基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺。
产率理论值的64％MSm/e 401(M+H)N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(D-68838)按照上述“氢化方法”(第7页)，将第2步(方案2)得到的N-(吡啶-4-基)-[1-(4-硝基苄基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺进行催化氢化，分离出得到的化合物N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺。
产率理论值的94％MSm/e 371(M+H)按照方案2制备通式1化合物的通常方法第1步把吲哚衍生物(不被取代或者在C-2位置或苯环上被取代)溶解于溶剂中，其中所用的溶剂可以是例如上述用于溶解草酰氯所用的溶剂，然后在-5℃至+5℃并在氮气保护下，将上述溶液加入到单摩尔高达60％过量的草酰氯溶液中，其中草酰氯溶液所用的溶剂为非质子或非极性溶剂例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环或者二氯甲烷。然后将反应溶液在10-120℃温度下加热1-5小时、优选的加热温度为20-80℃、更优选30℃-60℃，然后蒸发溶剂。将剩下的残余物(吲哚-3-基)乙醛酰氯溶解于或悬浮于非质子溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、乙醚或甲苯)或偶极非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜)中，将其冷却到-10℃-+10℃、优选-5℃-0℃ ，然后在酸清除剂的存在下用伯胺或仲胺在稀释剂中的溶液进行处理。可用的稀释剂为用于溶解″吲哚-3-乙醛酰氯″的溶剂。所用的酸清除剂为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、阳离子交换剂、碳酸钠、碳酸钾、粉末氢氧化钾和反应中所用的过量伯胺和仲胺。进行反应的温度为0℃-120℃、优选20-80℃、特别优选40-60℃。经1-4小时的反应后，将其在室温下放置24小时，过滤混合物，然后用水洗涤沉淀，抽滤并真空干燥。在有机溶剂中经重结晶纯化所需要的化合物，或者用硅胶或氧化铝柱色谱进行纯化，柱色谱所用的洗脱剂为例如二氯甲烷和乙醇(10∶1体积比)的混合物。
第2步将第1步上述步骤得到的″吲哚-3-基乙醛酰胺″溶解于质子、偶极非质子或非极性有机溶剂中，其中所用的溶剂为例如异丙醇、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲基或二氯甲烷，在氮气保护下，将上述溶液滴入到盛有碱悬浮液的三颈瓶仲，所述碱悬浮液是通过将1摩尔当量或过量的例如氢化钠、氢氧化钾粉末、叔丁氧基钾、二甲氨基吡啶或氨基钠加入到合适溶剂中制备的。然后加入例如所需要的烷基、芳烷基或杂芳烷基的卤化物，其中所述卤化物可以不被稀释或者用稀释剂进行稀释，所用的稀释剂也可以是例如溶解所述“吲哚-3-基乙醛酰胺”所用的溶剂。如果合适，可以加入催化剂例如铜，将混合物反应一段时间，例如反应30分钟至12小时，并维持温度为0-120℃、优选30-80℃、更优选50-70℃。经反应完成后，将反应混合物加入到水中，用乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或正丁醇等有机溶剂提取所得溶液。将各种情况下得到的有机相用无水硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，剩下的残余物用经研磨结晶，或者油状残余物经蒸馏或者用硅胶或氧化铝柱色谱或闪式色谱纯化。所用的洗脱剂为例如二氯甲烷和乙醚以8∶2(体积/体积)比例混合的混合物或者二氯甲烷和乙醇以比例9∶1(体积/体积)比例混合的混合物。
第3步将上述方法(第2步)获得的N-硝基苄基-取代的“吲哚乙醛酰胺”溶解于溶解于质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)或非极性溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲基醚)或偶极非质子溶剂(例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，将上述溶液用氢化催化剂例如Raney镍、钯/碳或氮气保护下的铂处理并搅拌。适度振荡下将氢通过该悬浮液，其中气压为1-15巴、优选2-10巴、更优选4-6巴，将温度升高至约20-80℃、优选30-60℃、更优选45-55℃。如果合适，在1小时后再次加入催化剂，继续进行氢化反应。经反应时间4-10小时后完成该氢化反应。在氮气保护下滤除该催化剂，真空下将溶剂浓缩至干，将得到的无色或浅黄色残余物在40℃的真空下干燥。
根据基于合成方案2的通常方法步骤1-3，合成了化合物D-68836和D-68838，也可以按照反应方案1的合成步骤制备这些化合物。
可以在微管蛋白聚合测定中测试本发明化合物的活性。具体地说，已经证明D-68838抑制微管蛋白的聚合，因此对微管蛋白或有丝分裂纺锤体产生失稳效应。
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的新的通式1所示的取代N-苄基吲哚-3-基乙醛酸衍生物， 结构式1其中基团R、R1、R2、R3、R4和Z具有下列意义R＝硝基、氨基、单-或双(C1-C6)-烷基氨基、单-或双(C1-C6)-环烷基氨基、(C1-C6)-酰氨基、苯基(C1-C6)-烷基氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、(C1-C6)-烷基亚磺酰氨基、芳基-亚磺酰氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、苄氧羰基氨基(Z-氨基)、叔丁氧羰基氨基(BOC-氨基)、9-芴基甲氧基-羰基氨基(Fmoc-氨基)、三苯甲基氨基(Tr-氨基)、2-(4′-吡啶基)乙氧基羰基氨基(Pyoc-氨基)、二苯甲基硅烷基氨基(DPMS-氨基)，其中基团R可以非此即彼地取代至所述苯环的2、3或4位碳原子上，如果R1＝氢，甲基或苯甲基和苄氧羰基(Z基)、叔丁氧羰基(BOC基团)和乙酰基，则R还可以为下列基团-NH-CH2-COOH；-NH-CH(CH3)-COOH；(CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH；H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-COOH；HOH2C-CH(NH)-COOH；苯基-CH2-CH(NH)-COOH；(4-咪唑酰基)-CH2-CH(NH)-COOH；HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH；H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOH；H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH；HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOHR1＝氢、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以是被苯环单-或多取代，该苯环本身可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、C1-C6烷基醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单或多取代，其中所述的苄基在苯环部分被(C1-C6)-烷基，卤素或三氟甲基单-或多取代，R1还可以是苄氧羰基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC基团)，还可以是乙酰基。R2可以是苯环，该苯环可以被下列基团进行单-或多取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、卤素，三氟甲基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和羧基或C1-C6-烷醇酯化的羧基；或者R2可以是下式2的吡啶环 结构式2及其N-氧化物[原文如此]，其中所述吡啶结构可以非此即彼地键合到2、3和4位环碳原子上，并可以被取代基R5和R6所取代；在式2中基团R5和R6可以相同或不同，它们为(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羟基、卤素和三氟甲基，还可以为乙氧基羰基氨基和其中烷基部分具有1-4个碳原子的羧基烷基氧；R2还可以是2-或4-嘧啶杂环，其中2-嘧啶环可以被甲基进行单-或多取代；也可以是2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-喹啉结构，该结构被下列基团所取代(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷基氨基；可以是2-、3-和[原文如此]4-喹啉甲基，其中在喹啉基或喹啉甲基中的吡啶甲基上的环碳原子可以被下列基团取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基；如果R1＝氢、甲基或苄基和苄氧羰基(Z基)、叔丁氧羰基(BOC基团)和乙酰基，R2还可以是下列基团-CH2COOH；-CH(CH3)-COOH；(CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-；H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-；[HO-H2C-CH(COOH)-；苯基-CH2-CH(COOH)-；(4-咪唑酰基)-CH2-CH(COOH)-；[HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-；H2N-(CH2)4-CH(COOH)-；H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-；HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-；如果R1为[原文如此]氢、Z基、BOC基团、乙酰基或苄基，则R2还可以是天然或非天然氨基酸的酸基，例如α-甘氨酰基、α-肌氨酰基、α-丙氨酰基、α-亮氨酰基、α-异亮氨酰基、α-丝氨酰基、α-苯丙氨酰基、α-组氨酰基、α-脯氨酰基、α-精氨酰基、α-赖氨酰基、α-门冬氨酰基和α-谷氨酰基，其中各个氨基酸的氨基可以被保护或不被保护，氨基的可能保护基团为苄酯基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC基团)以及乙酰基；如果R2为天门冬氨酰基和谷氨酰基，另一个未结合的羧基可以是游离形式，也可以是C1-C6烷醇酯形式，例如甲酯、乙酯和叔丁酯；另外，R2可以是烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基；如果R2为氨基亚烷基，则R1和R2还可以与同其相连的氮原子一起组成式3的哌嗪环和高哌嗪环 结构式3其中R7为烷基或苯环，所述苯环可以被下列基团单-或多取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷基氨基，R7还可以是二苯甲基和双-对氟二苯甲基；R3和R4可以相同和不同，它们是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、卤素和苄氧基；R3和R4还可以是硝基、 氨基、单-或双(C1-C4)-烷基-取代的氨基、和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C6)-烷基；Z为O和S。
2.N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺(D-68838)。
3.N-(吡啶-4-基)-[1-(4-硝基苄基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺(D-68836)。
4.权利要求1-4的通式1所示的化合物酸加成盐，其为无机酸的盐或有机酸的盐，其中无机酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸的例子为乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸和对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1-4的通式1的化合物的药物制剂，其含有至少一种通式1化合物或权利要求3所述的与生理上可接收的无机酸或有机酸形成的盐，如何合适，该制剂含有可药用载体和/或稀释剂或赋形剂。
6.通式1所示的权利要求1-4所述的化合物的应用形式，其含有至少一种通式1化合物或权利要求3所述的盐，其形式为片剂、包衣片剂、胶囊、输注用溶液或安瓿、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳膏和软膏。
7.权利要求1-4的通式1化合物的应用，用于制备抗肿瘤组合物产品。
8.权利要求1-4的通式1化合物的应用，用于治疗肿瘤。
全文摘要
本发明涉及新的下式所示的取代N－苄基－吲哚－3－基乙醛酸衍生物及其在治疗肿瘤中的应用。本发明还涉及其生理上可接收的酸加成盐，和它们可能的N－氧化物。另外，本发明还涉及含有至少一种上式化合物或其与生理上可接收的无机酸或有机酸形成的盐或其N－氧化物和，如果合适，可药用赋形剂和/或稀释剂或赋形剂；本发明还涉及含有至少一种该结构式化合物或其盐的上式化合物给药剂型，其剂型为片剂、包衣片剂、胶囊、输注用溶液或安瓿、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳膏和软膏。
文档编号A61K9/12GK1420880SQ00818209
公开日2003年5月28日 申请日期2000年12月19日 优先权日1999年12月23日
发明者E·甘瑟尔, P·艾米格, D·雷彻特, G·里鲍特, B·尼科尔, G·巴施尔 申请人:赞塔里斯股份公司