专利名称：氟苯氧丙胺类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有意想不到的优良性质的新氟苯氧丙胺类似物。
在过去十年中，人们已经认识并研究了单胺吸收与多种疾病和状况之间的关系。例如，氟苯氧丙胺(dl-N-甲基-3-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕-3-苯基丙胺)的盐酸盐是一种选择性的5-羟色胺吸收抑制剂。市场销售的氟苯氧丙胺盐酸盐用于治疗抑郁症。此化合物是美国专利4，018，895、4，194，009、4，314，081中所公开的许多化合物中的一种，这些化合物都是有效而具有选择性的5-羟色胺吸收阻断剂。
氟苯氧丙胺是两种对映异构体形式的外消旋体。现已发现每种对映异构体的生物活性和药理活性基本相同(参见Robertsonetal.，J.Med.Chem.，31∶1412，1988)。
去甲氟苯氧丙胺〔3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺〕是氟苯氧丙胺的一种代谢物，已知它能阻断单胺特别是5-羟色胺的吸收(见美国专利4，313，896)。去甲氟苯氧丙胺仅仅作为外消旋体曾被评价。由于这种化合物是氟苯氧丙胺的一种代谢物，它被认为部分地与长期使用氟苯氧丙胺时所观察到的生物活性有关。由于氟苯氧丙胺的优劣比(eudismicratio)即它的两种对映异构体的亲和性或活性之比大致为1，所以，传统的看法会认为去甲氟苯氧丙胺的各对映异构体将同样具有相等的活性。我们却意外地发现，去甲氟苯氧丙胺的(S)-对映异构体的活性显著高于其(R)-异构体。
因此，本发明提供了化合物(S)-去甲氟苯氧丙胺及其可药用盐和它们的溶剂化物。
本发明还提供一种抑制哺乳动物体内5-羟色胺吸收的方法，该方法包括，给需要提高5-羟色胺神经传递的哺乳动物服用有效量的(S)-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物。
本发明还提供一些药物制剂，这些制剂中含有作为活性成分的(S)-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物，并结合有适当的一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明包括(S)-去甲氟苯氧丙胺的可药用盐。因为(S)-去甲氟苯氧丙胺是一种胺，所以其性质为碱性，因而能与任何一种无机酸或有机酸反应生成可药用的酸加成盐。通常用来生成这类盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的有机和无机酸。因此这类可药用盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-乙酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐、乳糖酸盐，以及诸如此类的盐类。优选的可药用盐包括与诸如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐，更为优选的是与诸如富马酸和马来酸等有机酸形成的盐。
(S)-去甲氟苯氧丙胺的可药用盐还可以以各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等形成的溶剂化物。也可以制备出这些溶剂化物的混合物。特别有用的是水合物，尤其是(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐的水合物。(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐的半水合物特别有用，因为它具有结晶性质。
(S)-去甲氟苯氧丙胺可以用本领域通常已知的许多方法中的任一种来制备。例如，文献中有许多种制备去甲氟苯氧丙胺外消旋体的方法，参见美国专利4，313，896。去甲氟苯氧丙胺的外消旋体又可以用标准方法拆分成(S)组分和(R)组分。具体说来，可以使去甲氟苯氧丙胺与对映异构纯的手性衍生试剂反应，根据非对映异构体衍生物的不同物化性质进行拆分，然后转化成两种分离的去甲氟苯氧丙胺对映异构体。进行这一衍生反应的一种特别优选的方法，类似于Robertson等人(J.Med.Chem.，31∶1412，1988)所述的方法，该方法是使氟苯氧丙胺与光学活性形式的异氰酸1-(1-萘基)乙基酯反应，生成氟苯氧丙胺的脲衍生物。去甲氟苯氧丙胺的类似混合物可以通过高压液相色谱分成各个非对映异构体。然后，各非对映异构体又都可以水解成去甲氟苯氧丙胺的各对映异构体。
一种制备(S)-去甲氟苯氧丙胺的优选方法类似于Robertson等人的文献中记为方案Ⅰ(SchemeⅠ)的方法。(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇(Ⅱ)可以买到，也可以通过(3-氯丙酰)苯的手性还原而制得。可以把化合物Ⅱ转化为(S)-3-氨基-1-苯基丙醇(Ⅲ)。虽然把氯化物中间体转化为氨基化合物有多种路线，但优选的方法是把该氯化物转化为N-取代的邻苯二甲酰亚胺中间体，该中间体可被转化为所要的一级胺中间体Ⅲ。此反应顺序是一种加布里埃耳合成，在这里是使苯邻二甲酰亚胺的钾盐与(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇反应，最好在无反应性的溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜存在下进行反应，从而制得(S)-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-苯基丙醇中间体。可以使邻苯二甲酰亚胺基中间体水解而得到所要的氨基中间体Ⅲ。但是为防止该中间体可能出现的外消旋作用，最好在无反应性溶剂如乙醇中用肼来处理邻苯二甲酰亚胺中间体，得到所需的(S)-3-氨基-1-苯基丙醇中间体Ⅲ。然后可以使这后一种化合物与氢化钠在二甲亚砜或某种其他无反应性溶剂如二甲基乙酰胺中反应，生成醇盐，这种醇盐用4-氯-三氟甲苯或4-氟-三氟甲苯处理时，产生温和的芳香亲核取代，生成(S)-去甲氟苯氧丙胺。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了一种制备S-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物的方法，该方法包括，产生(S)-3-氨基-1-苯基-1-丙醇(Ⅳ)的阴离子或其适当的氨基保护形式，以便从式(Ⅴ)化合物中置换离去基团X;
脱除可能存在的所有氨基保护基;适当时成盐或进行溶剂化。
本发明的新对映异构体还可以用下述方法制备即用由式(Ⅶ)化合物产生的阴离子，从式(Ⅵ)的(R)-异构体或其氨基保护形式中置换离去基团X;
其中X为一个离去基团，脱除产物中可能存在的所有氨基保护基;适当时成盐或进行溶剂化。
可以提到的典型的氨基保护基有可以以常规方式生成和脱除的酰基或苄基衍生物。该氨基还可以通过形成酸加成盐来加以保护。
X最好为卤素，如氟、氯或溴。阴离子最好利用氢化钠来产生。离去基团的置换反应最好在50-100℃的温度下进行。优选非质子性极性溶剂，尤其是二甲亚砜。
式(Ⅶ)的(R)-异构体可用以下方法制备即使3-氨基-1-苯基-1-丙醇的适当对映异构体与卤化剂如SOCl2反应从而制得X为卤素的化合物，或者与甲苯磺酰溴或甲磺酰氯反应从而制得X为甲苯磺酰基或甲磺酰基的化合物。可以用任何合适的惰性有机溶剂如四氢呋喃和二氯甲烷来进行该置换反应。合适的反应温度范围为20-100℃。
本发明化合物还可以通过式(Ⅷ)化合物的胺化来制备。
其中Q为一个适当的离去基团，如卤素或甲苯磺酰氧基。
进行胺化反应时可以用溶于适当溶剂如乙醇或水中的氨进行反应，也可以先用叠氮化钠进行反应，而后用，例如，三苯磷或初生(态)氢进行还原。可以用适当的惰性有机溶剂如乙醇来进行反应。该反应合适的反应温度范围为20-100℃。
式(Ⅷ)化合物可用以下方法来制备即用例如氢化钠产生式(Ⅸ)化合物的阴离子，并用式(Ⅴ)化合物进行亲核取代。
本发明的可药用酸加成盐一般是通过使(S)-去甲氟苯氧丙胺与等摩尔或过量的酸反应而形成的。一般将反应物混合在一种互溶剂如乙醚或苯中，盐通常在约1分钟到10天内从溶液中沉淀出，因而可以过滤分离。
本发明的(S)-去甲氟苯氧丙胺基本上不含有其相应的(R)-异构体，即含有(R)-异构体的量少于10%，更好少于7%，最好少于5%。
下列实例进一步说明本发明的化合物及其制备方法。这些实例决不是要限制本发明的范围，请不要误解。
实例1(S)-去甲氟苯氧丙胺A.(S)-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-苯基丙醇。
向470mg(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入4ml二甲基甲酰胺中的612mg邻苯二甲酰亚胺钾盐。将该混合物于100℃加热6小时，使其冷却到室温后搅拌过夜。过滤该混合物，滤液用水稀释，将该溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗一次，用0.2N氢氧化钠洗一次，再用水洗一次，然后用饱和氯化钠溶液洗一次，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到固化的不透明油状物。用乙酸乙酯/己烷结晶得到350mg本标题中间产物，为白色粉末，m.p.80-82.5℃。
元素分析C17H15NO3计算值C，72.58;H，5.38;N，4.98;
实测值C，72.57;H，5.40;N，4.96。
B.(S)-3-氨基-1-苯基-1-丙醇的制备。
向4.046g(S)-3-邻苯二甲酰亚胺基-1-苯基-1-丙醇在100ml乙醇中的溶液中，加入2.5ml无水肼。将该混合物在氮气氛下加热回流3.5小时，冷却至室温，并搅拌过夜。过滤除去所得沉淀，真空浓缩滤液。所得油状物用乙醚和25ml5N氢氧化钠处理。分层，有机层用硫酸钠干燥后真空浓缩，得到1.92g不透明油状物。取200mg该油状物在乙酸乙酯中用草酸处理，用乙酸乙酯/甲醇结晶，得到210mg本标题中间体的草酸盐，m.p.161-162℃。
该草酸盐的无素分析C11H15NO5计算值C，54.77;H，6.27;N，5.81;
实测值C，54.96;H，6.15;N，5.79。
C.(S)-去甲氟苯氧丙胺的制备。
向484mg含60%氢化钠的油在10ml二甲基乙酰胺中的浆状物中，加入40ml二甲基乙酰胺中的1.74g(S)-3-氨基-1-苯基-1-丙醇。将该混合物于70℃加热10分钟。向反应混合物中加入1.54ml4-氟三氟甲苯，并将该溶液于100℃加热3小时。将混合物倒入冰水中，用乙醚萃取。有机萃取液用水洗三次，用饱和氯化钠溶液洗一次，用硫酸钠干燥，真空浓缩得2.96g黄色油状物。将该油状物利用高压液相色谱法在硅胶上进行层析，用已加入0.5%氢氧化铵的0-10%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱。合并所要的馏分，真空浓缩得1.5g琥珀油状的标题产物。将残留物于乙酸乙酯中，加入451mg草酸在乙酸乙酯中的溶液。所得沉淀物用乙酸乙酯/甲醇结晶，得1.67g所要标题产物的草酸盐，m.p.148-150℃。以同样方式制得(S)-去甲氟苯氧丙胺盐酸盐(m.p.128-130℃)、(S)-去甲氟苯氧丙胺富马酸盐(m.p.156-157℃)和(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐半水合物(m.p.94-96℃)(在这种情况下，酸与游离碱的反应在乙醚中而不是在乙酸乙酯中进行，产物由反应混合物经冷却而结晶出来)。
元素分析C16H16F3NO.HCl((S)-去甲氟苯氧丙胺盐酸盐)计算值C，57.93;H，5.17;N，4.22;
实测值C，57.86;H，4.94;N，4.15。
元素分析C20H20F3NO5((S)-去甲氟苯氧丙胺富马酸盐)计算值C，58.39;H，4.90;N，3.41;
实测值C，58.63;H，4.90;N，3.57。
元素分析C20H20F3NO5((S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐半水合物，但经过了块料干燥(block dried))计算值C，58.39;H，4.90;N，3.41实测值C，58.18;H，4.76;N，3.50。
上述半水合物已从乙醚中结晶出来，在干燥前经热重量分析，发现它含有2.2%的水。
(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐半水合物从水中结晶产生了(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐水合物(1∶1)结晶，m.p.97-101℃，经热重量分析，计算出它含有3.6%的水。
将半水合物于45℃下在真空炉中干燥1小时，得到无水的(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐，m.p.96-97℃，热重量分析表明其水含量为0.02%。
按同样方法从(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇开始，制得(R)-去甲氟苯氧丙胺。(R)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐的熔点为95-97℃。
(S)-去甲氟苯氧丙胺及其可药用盐和溶剂化物，可用于抑制5-羟色胺的吸收。因此，本发明的另一实施方案是一种抑制哺乳动物体内5-羟色胺吸收的方法，该方法包括，给需要提高5-羟色胺神经传递的哺乳动物服用药学上有效量的(S)-去甲氟苯氧丙胺或其可药用盐。
这里所用的术语“药学上有效量”，是指能够抑制5-羟色胺吸收的(S)-去甲氟苯氧丙胺的量。当然，按本发明给药的化合物的具体剂量，将取决于病例的具体情况，包括给药途径、所治疗的具体症状，以及类似的一些考虑。(S)-去甲氟苯氧丙胺可以以多种途径给药，包括口服给药、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉给药、肌肉给药或鼻内给药途径。典型的日剂量将含有约0.01-20mg/kg(S)-去甲氟苯氧丙胺。优选的日剂量应为约0.05-10mg/kg，理想的是约0.1-5mg/kg。
(S)-去甲氟苯氧丙胺能够治疗哺乳动物体内与5-羟色胺激活系统机能障碍有关的多种疾病，例如肥胖症、bulemia、强迫观念与行为性疾病、抑郁症、酒精中毒、疼痛、经前综合症、记忆丧失、焦虑、吸烟、睡眠窒息和偏头痛。该化合物可以作为一种辅助手段用于提高血栓溶解疗法或血管形成疗法后管道再形成的速度，并可用来预防血栓溶解疗法或血管形成疗法后的再狭窄或血管痉挛。与氟苯氧丙胺不同，(S)-去甲氟苯氧丙胺对目前服用的药物如巴比妥酸盐或三环抗抑郁剂的代谢没有什么影响。(S)-去甲氟苯氧丙胺相对无毒且具有良好的治疗指数。因此，本发明还提供了一些以上述抑制哺乳动物体内5-羟色胺吸收的剂量治疗上述疾病的方法。
进行下列实验来证明(S)-去甲氟苯氧丙胺在与其相关的对映异构体、外消旋体及类似的氟苯氧丙胺类似物比较时，抑制5-羟色胺吸收的能力。这一般方法由Wong等人作了叙述(DrugDevelopmentResearch6397-403，1985)。
取若干只雄性Sprague-Dawley大鼠(110-150g)(HarlanIndustries，Cumberland，IN)，用PurinaChow饲料不定时饲喂至少3天，然后用于实验。断头处死大鼠。取全脑进行解剖。将大脑皮质置于9倍体积的含0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介质中进行匀浆。以1，000g、10分钟和17，000g、28分钟进行差速离心后，分离出突触体粗制备物。将最终沉淀物悬浮于同样的介质中，保存在冰中供当天使用。
如下测定突触体对3H-5-羟色胺(3H-5HT)的吸收。将皮质突触体(相当于1mg蛋白质)在1ml Krebs碳酸氢盐介质中于37℃下保温5分钟，该介质中还含有10mM葡萄糖、0.1mM异丙异烟肼、1mM抗坏血酸、0.17mM EDTA、50nM3H-5HT。立即用2ml冰冷的Krebs碳酸氢盐缓冲液稀释反应混合物，并用细胞收集器(Brandel，Gaither-sburg，MD)进行真空过滤。滤膜用约5ml冰冷的0.9%盐水冲洗两次，并移至装有10ml闪烁液(PCS，Amersham，Arlington Heights，IL)的计数瓶中。用液闪分光光度计测量放射性。用4℃下3H-5HT的积累作为本底，从所有样品中扣除这一本底。
(S)-去甲氟苯氧丙胺及有关化合物的两个并列实验的测定结果列于下面的表Ⅰ。表中第1栏标明所测定的化合物，第2栏给出了试验化合物抑制50%5-羟色胺(5HT)吸收所需的浓度(nM)，这一浓度在表中表示为IC50。第一个实验采用一批旧的氚化5HT，而第2个实验采用一批新的3H-5HT。
表Ⅰ5HT体外吸收的抑制5HT IC50(nM)化合物实验1实验2(R，S)-去甲氟苯氧丙胺20255.8(R)-去甲氟苯氧丙胺1051484.1(S)-去甲氟苯氧丙胺6929.8(R，S)-氟苯氧丙胺7934.4(R)-氟苯氧丙胺12739.7(S)-氟苯氧丙胺9325.0本发明的化合物和盐及其溶剂化物最好在服用前进行配制。因此，本发明的一个优选实施方案是一种药物制剂，其中含有(S)-去甲氟苯氧丙胺或一种可药用盐或其溶剂化物，并结合有一种或多种适用的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的药物制剂用公知而易得的成分由已知方法来制备。制备本发明的组合物时，通常要把有效成分与载体混合或用载体稀释，或者包在可以呈胶囊、香囊、纸或其他容器形式的载体内。载体作为稀释剂时，可以是起载体、赋形剂或有效成分的介质作用的固体、半固体或液体物质。因此，这些组合物的剂型可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、最多含例如10%(重量)活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液、无菌包装粉末。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。这些制剂还可含有润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、增甜剂或调味剂、配制本发明的组合物时，可以采用本领域公知的某些方法，使有效成分在使用于患者之后能够快速释放、持续释放或延缓释放。优选口服用制剂如胶囊剂或片剂。
最好把这些组合物配制成单位剂型，每个剂量含有效成分约5-500mg，更常见的是约25-300mg。术语“单位剂型”指适于作为人体或其他哺乳动物的单元剂量的物理上独立的单位，每个单位含有经计算能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，并含有合适的药用载体。
下列非限制性实例说明了一些合适的制剂制剂1用下列成分制备硬明胶胶囊量(mg/胶囊)(S)-去甲氟苯氧丙胺1.44马来酸盐半水合物淀粉粉末226.6硅流体350CS2.0
总计230.04mg将上述成分混合后，以每胶囊230.04mg的量装入硬明胶胶囊。每胶囊所含的(S)-去甲氟苯氧丙胺(碱型)相当于1mg。
制剂2用下列成分制备含碱型(S)-去甲氟苯氧丙胺相当于20mg的胶囊量(mg/胶囊)(S)-去甲氟苯氧丙胺28.78马来酸盐半水合物淀粉粉末199.2硅流体350CS2.00总计229.98mg将上述成分混合后，以每胶囊229.98mg的量装入硬明胶胶囊。
制剂3如下制备每片含60mg有效成分的片剂(S)-去甲氟苯氧丙胺磷酸盐60mg淀粉45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg
滑石1mg总计150mg使有效成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过14目美国筛。将所产生的颗粒在50℃下干燥，然后通过18目美国筛。向颗粒中加入预先通过了60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后在压片机上压出每片重150mg的片剂。
制剂4如下制备每栓含225mg有效成分的栓剂(S)-去甲氟苯氧丙胺225mg饱和脂肪酸甘油酯2.000mg总计2.225mg使有效成分通过60目美国筛，然后悬浮于预先用必需的低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入额定容量为2g的栓剂模具中并使其冷却。
权利要求
1.一种制备(S)-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物的方法，该方法包括(A)产生下式所示的(S)-3-氨基-1-苯基-1-丙醇或其氨基保护形式的阴离子，
使其从下式所示的化合物中置换离去基团X，
脱除产物中可能存在的所有氨基保护基，适当时使其成盐或溶剂化；(B)用由式(Ⅶ)化合物产生的阴离子从式(Ⅵ)的(R)-异构体或其氨基保护形式中置换离去基团X，
其中X为一个离去基团，脱除产物中可能存在的所有氨基保护基，适当时使其成盐或溶剂化；(C)胺化式(Ⅷ)化合物
式中Q为一个适当的离去基团；或(D)拆分外消旋去甲氟苯氧丙胺。
2.一种根据权利要求1的方法，其特征在于，所制备的是(S)-去甲氟苯氧丙胺或其可药用盐。
3.一种根据权利要求1的方法，其特征在于，所制备的是(S)-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐半水合物。
4.一种制备药物制剂的方法，该方法包括将(S)-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物，与一种或多种适用的可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
全文摘要
本发明提供了能够抑制5-羟色胺吸收的(S)-去甲氟苯氧丙胺、其可药用盐用盐和其溶剂化物。
文档编号A61P43/00GK1042704SQ89108468
公开日1990年6月6日 申请日期1989年11月10日 优先权日1988年11月14日
发明者雷·沃德·富勒, 戴维·韦恩·罗伯特逊, 王大维 申请人:伊莱利利公司